4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORZOL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C.krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium türleri (S.apiospermum ve S.prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Yüksek risk altındaki hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) alıcısı hastaların, invazif mantar enfeksiyonu (İFE) profilaksisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları tedavi öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORZOL tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	Intravenöz	Oral(tablet ve süspansiyon)
		40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg'ın altındaki hastalarda*
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 6 mg/kg	Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL)	Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif Candida/Invazif aspergilloz/Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar enfeksiyonları	Her 12 saatte bir 4 mg/kg	Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)	Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi	Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg	Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)	Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)
Özofajiyal Candida enfeksiyonları	Değerlendirilmemiştir.	Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)	Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

* 15 yaş ve üstü hastalara da uygulanır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA) sağlamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORZOL'ün içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. (Bkz.6.1).

CYP3A4 substratları, terfenadin,astemizol,sisaprid,pimozidkinidin veya ivabradin ile birlikte

uzamasına ve nadiren torsades de pointes oluşumuna yol açabilir. (bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St John's Wort ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazolün plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz Bölüm 4.4).

Yüksek doz ritonavir (günde iki kez 400 mg ve üzeri) ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazolün plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4)

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sirolimus plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle sirolimus ile birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (bkz. bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORZOL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyovasküler istenmeyenetkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir.Kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve katkısı olabilecek eş zamanlı tıbbi ürünleri kullanma öyküsü gibi risk faktörlerine sahip vorikonazol alan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları olmuştur.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA'daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloya bakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin ) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez a€œQDa€ ile, günde iki kez a€œBIDa€ ile, günde üç kez uygulama a€œTIDa€ ile, a€˜belirlenmemiş' ise a€œNDa€ ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (a†”), altında (a†“) ya da üstünde (a†‘) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAA, EAAve EAAsırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin ve ivabradin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes'e yol açabilir.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) ttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg QD Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*	Efavirenz Ca†‘ %38 Efavirenz EAAa†‘ %44 Vorikonazol Ca†“ %61 Vorikonazol EAAa†“ %77 Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Ca†” Efavirenz EAAa†‘ %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ %23 Vorikonazol EAAa†“ %7	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD'ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Lurasidon [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün lurasidon plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Naloksegol [CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün naloksegol plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*	Vorikonazol Ca†“ %69 Vorikonazol EAAa†“ %78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†“ %4 Vorikonazol EAAa†“ %32 Rifabutin Ca†‘ %195 Rifabutin EAAa†‘ %331 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ %104 Vorikonazol EAAa†‘ %87	Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg'a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) olarak 200 mg'dan 350 mg'a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Ca†“ %93 Vorikonazol EAAa†“ %96	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)*	Ritonavir Cve EAAa†” Vorikonazol Ca†“ %66 Vorikonazol EAAa†“ %82 Ritonavir Ca†“ %25 Ritonavir EAAa†“ %13 Vorikonazol Ca†“ %24 Vorikonazol EAAa†“ %39	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P- gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAAa†“ %59	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Tolvaptan [CYP3A substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.	Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)
Venetoklaks [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak yapılmamış olmasına karşın, vorikonazolün venetoklaksın plazma Konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltmesi olasıdır. olasılığı vardır.	Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında vVorikonazolün venetoklaks ile birlikte kullanımı, başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Venetoklaks ürün bilgilerinde belirtildiği gibi, düzenli günlük dozlama sırasında vVenetoklaks dozunun azaltılması, venetoklaks ürün bilgilerinde belirtildiği gibi sabit günlük dozlama sırasında gereklidir; toksisite belirtilerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Ca†‘ %57 Vorikonazol EAAa†‘ %79 Flukonazol CND Flukonazol EAAND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*	Vorikonazol Ca†“ %49 Vorikonazol EAAa†“ %69 Fenitoin Ca†‘ %67 Fenitoin EAAa†‘ %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ %34 Vorikonazol EAAa†‘ %39	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200 mg'dan 400 mg oral BID'e, (vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).
Letermovir [CYP2C9 ve CYP2C19 indükleyicisi]	Vorikonazol C%39 Vorikonazol EAA %44 Vorikonazol C %51	Vorikonazolün letermovir ile birlikte uygulanmasından kaçınılamıyorsa, vorikonazol etkinliğinin kaybını izleyin.
Glasdegib [CYP3A4 substratı]	Bu konudaçalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün glasdegib plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi ve QTc uzaması riskini artırması olasıdır.	Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
Tirozin kinaz inhibitörleri (örn., aksitinib, bosutinib, cabozantinib, seritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribosiklib) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol CYP3A4 ile metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir	Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörünün dozunun azaltılması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur	Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.	şekilde ayarlanmalıdır.
İvakaftor [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün artan advers reaksiyon riski ile ivakaftorun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi olasıdır.	İvakaftor dozunun azaltılması önerilir.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] Midazolam (0,05 mg/kg IV tek doz) Midazolam (7,5 mg oral tek doz) Diğer benzodiazepinler (örn. triazolam, alprazolam) İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları]	Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada, Midazolam AUCï‚­ 3,7-kat Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada, Midazolam Cï‚­ 3,8-kat Midazolam AUCï‚­ 10,3-kat Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açması olasılığı vardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Sirolimus (2 mg tek doz) Everolimus [ayrıca P-gP substratı] Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Ca†‘ 6,6 kat Sirolimus EAAa†‘ 11 kat Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün everolimus'un plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır. Siklosporin Ca†‘ %13 Siklosporin EAAa†‘ %70

Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırması beklendiğinden, vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)	Takrolimus Ca†‘ %117 Takrolimus EAAa†‘ %221	Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Ca†‘ 1,7 kat Oksikodon EAAa†‘ 3,6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Ca†‘ %31 R- metadon (aktif) EAAa†‘ %47 S-metadon Ca†‘ %65 S-metadon EAAa†‘ %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.
Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Ca†‘ %20 S-İbuprofen EAAa†‘ %100 Diklofenak Ca†‘ %114 Diklofenak EAAa†‘ %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ'lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]	Omeprazol Ca†‘ %116 Omeprazol EAAa†‘ %280 Vorikonazol Ca†‘ %15 Vorikonazol EAAa†‘ %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etinilöstradiol Ca†‘ %36 Etinilöstradiol EAAa†‘ %61 Noretisteron Ca†‘ %15 Noretisteron EAAa†‘ %53 Vorikonazol Ca†‘ %14 Vorikonazol EAAa†‘ %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 µg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAAa†‘ 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAAa†‘ 1,34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi ve rabdomiyolize neden olması olasıdır.	Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinler ile birlikte kullanılmasından kaçınılamazsa, statin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI'ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI'ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI'lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir.
Tretinoin [CYP3A4 substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol tretinoin konsantrasyonlarını yükseltebilir ve advers reaksiyon görülme (psödotümör serebri, hiperkalsemi) riskini artırabilir.	Vorikonazol ile tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra tretinoin dozunun ayarlanması önerilir.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Ca†‘ %18 Vorikonazol EAAa†‘ %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Ca†” Digoksin EAAa†”	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]	İndinavir Ca†” İndinavir EAAa†” Vorikonazol Ca†” Vorikonazol EAAa†”	Doz ayarlaması yok
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cve EAAa†” Vorikonazol Cve EAAa†” Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit Ca†” Mikofenolik asit EAAa†”	Doz ayarlaması yok
Kortikosteroidler Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Ca†‘ %11 Prednizolon EAAa†‘ %34	Doz ayarlaması yok Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil olmak üzere) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4)

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cve EAAa†”	Doz ayarlaması yok

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Hamile kadınlarda VORZOL kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. VORZOL'ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORZOL gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORZOL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORZOL araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Bulanıklık, değişmiş/gelişmiş görsel algı ve/veya fotofobi dahil olmak üzere görmede geçici ve geri döndürülebilir değişikliklere neden olabilir. Hastalarda bu semptomlar görülürken hastalar araç veya makine kullanma gibi potansiyel olarak tehlikeli durumlardan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozuolannon-nötropenikhastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer testlerinde anormallik, respiratuvar distres ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10), Yaygın ( ≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan ( ≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor))

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, lökopeni, anemi Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek : Hipertirodizim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın :Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Konvülziyon,s enkop, titreme,hipertoni, parestezi, somnolans, baş

dönmesini içeren sersemlik hali

Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ensefalopati, ekstrapiramidal bozukluk, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Seyrek :Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Görmede bozukluk

Yaygın : Retinal kanama

Yaygın olmayan :Optik sinir bozuklukları , papilla ödemi, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

Seyrek :Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Solunum zorluğu

Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor : Kutanözlupuseritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit

Bilinmiyor : Periostit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan : Renal tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

Febril nötropeni ve nötropeni dahil

Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur

Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.