5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Doğrudan etkili antiviraller; HCV enfeksiyonlarının tedavisi için kullanılan antiviraller

ATC kodu: J05AP56

Etki mekanizması

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, NS5B polimeraz tarafından HCV RNA'ya dahil edilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analogunu (GS-461203) oluşturmak için intrasellüler metabolizmaya tabi tutulan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal tayinde, GS-461203 HCV genotip 1b, 2a, 3a ve 4a'dan rekombinant NS5B polimeraz aktivitesini inhibe etmiştir. GS-461203, insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Velpatasvir, viral replikasyon için gerekli olan HCV NS5A proteinini hedef alan, pan- genotipik bir HCV inhibitörüdür.

Voksilaprevir, HCV NS3/4A proteazının bir pan-genotipik inhibitörüdür. Voksilaprevir, NS3/4A proteazının non-kovalent, tersinir inhibitörü olarak etki gösterir.

Antiviral aktivite

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin laboratuvar suşlarından tam uzunlukta veya NS5B, NS5A ve NS3 proteaz zincirlerini kodlayan kimerik replikonlara karşı %50 etkili konsantrasyon (EC) değerleri Tablo 4'te sunulmuştur. Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin klinik izolatlara karşı EC değerleri Tablo 5'te yer almaktadır.

Tablo 4: Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevirin tam uzunlukta veya kimerik laboratuvar replikonlarına karşı aktivitesi

Genotip replikonları	Sofosbuvir EC, nM	Velpatasvir EC, nM	Voksilaprevir EC, nM
1a	40	0,014	3,9
1b	110	0,016	3,3
2a	50	0,005-0,016	3,7-4,5
2b	15	0,002-0,006	1,8-6,6
3a	50	0,004	6,1
4a	40	0,009	2,9
4d	33	0,004	3,2
5a	15	0,021-0,054	1,9
6a	14-25	0,006-0,009	3,0-4,0
6e	N/A	0,130	0,33
6n	N/A	N/A	2,9

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin gönüllüler ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir.

Sofosbuvir

VOSEVI'nin oral yoldan uygulanmasının ardından, sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 2 saat sonra gözlenmiştir. GS-331007'nin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, sofosbuvir (n = 1038) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 1665 nga€¢saat/mL ve 678 ng/mL; GS- 331007 (n = 1593) ortalama kararlı durum EAA ve C ise sırasıyla 12834 nga€¢saat/mL ve 744 ng/mL'dir. Sağlıklı yetişkin gönüllüler ve HCV enfeksiyonlu hastalarda sofosbuvir ve GS-331007 EAA ve C benzerdir.

Velpatasvir

Velpatasvirin medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, velpatasvir (n = 1595) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 4041 nga€¢saat/mL ve 311 ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 137), HCV ile enfekte hastalardaki velpatasvir EAA ve C a€˜ı sırasıyla %41 ve %39 oranlarında daha düşüktür.

Voksilaprevir

Voksilaprevir medyan pik plazma konsantrasyonu dozdan 4 saat sonra gözlenmiştir. HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, voksilaprevir (n = 1591) için ortalama kararlı durum EAA ve C sırasıyla 2577 nga€¢saat/mL ve 192 ng/mL olmuştur. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n = 63), HCV ile enfekte hastalardaki velpatasvir EAA ve C'ının her ikisi de %260 daha yüksektir.

Gıdanın etkileri

VOSEVI veya birlikte alınan bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında sofosbuvir EAA ve C, sırasıyla %64 ila %144 ve %9 ila %76 daha yüksek; velpatasvir EAA ve C sırasıyla %40 ila %166 ve %37 ila %187 daha yüksek ve voksilaprevir EAA ve C %112 ila %435 ve %147 ila %680 daha yüksek bulunmuştur. VOSEVI veya bileşenleri gıda ile birlikte uygulandığında GS-331007 EAA'si değişmemiş olup, C %19 ila %35 daha düşük bulunmuştur.

Dağılım:

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine yaklaşık %61-65 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 1 µg/mL ila 20 µg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS- 331007'nin insan plazmasında proteine bağlanması minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 400 mg [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı yaklaşık 0,7 olarak saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanmaktadır ve bağlanma 0,09 µg/mL ila 1,8 µg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg [14C]-velpatasvir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0,5 ila 0,7 arasında saptanmıştır.

Velpatasvir insan plazma proteinlerine yaklaşık >%99 oranında bağlanmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde tek bir 100 mg [14C]-voksilaprevir dozu sonrasında [14C]-radyoaktivitesinin kan-plazma oranı 0,5 ila 0,8 arasında saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Sofosbuvir, farmakolojik olarak aktif analog trifosfat GS-461203'ü oluşturmak üzere, karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Metabolik aktivasyon yolları, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize edilen karboksil ester parçacığının sıralı hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlanma proteini 1 (HINT1) ile fosforamidat bölünme ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolu ile fosforilasyonu kapsamaktadır. Defosforilasyon, etkin şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozit metaboliti GS-331007'nin oluşumuna yol açmaktadır. Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında GS-331007, sistemik maruziyetin yaklaşık > %90'ına karşılık gelmiştir.

Velpatasvir, esas olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [14C]-velpatasviri takiben plazmadaki radyoaktivitenin çoğunluğu (>%98) ana ilaçtır. Monohidroksile velpatasvir ve desmetile velpatasvir, insan plazmasında tanımlanan metabolitlerdir. Değişmemiş velpatasvir, dışkıda bulunan başlıca türdür.

Voksilaprevir, esas olarak CYP3A4'ün bir substratıdır ve yavaş bir döngüye sahiptir. Tek doz 100 mg [14C]-voksilapreviri takiben plazmadaki radyoaktivitenin çoğunluğu (yaklaşık %91) ana ilaçtır. Hidrolize ve dehidrojenize edilmiş voksilaprevir, insan plazmasında tanımlanan başlıca metabolitlerdir. Değişmemiş voksilaprevir, dışkıda bulunan başlıca türdür.

Eliminasyon:

Tek bir 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozu sonrasında [14C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %92'den fazla olup, idrar, dışkı ve dışarıya solunan havadan sırasıyla yaklaşık %80, %14 ve %2,5 geri kazanıma karşılık gelmiştir. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun büyük çoğunluğu GS-331007 (%78) olup, geri kazanılan sofosbuvir %3,5 oranındadır. Bu veriler, GS-331007 için ana eliminasyon yolunun renal klerens olduğunu göstermektedir. VOSEVI uygulaması sonrasında sofosbuvir ve GS331007'nin medyan terminal yarı ömürleri sırasıyla 0,5 ve 29 saattir.

Tek bir 100 mg oral [14C]-velpatasvir dozu sonrasında [14C] radyoaktivitenin ortalama toplam geri kazanımı %95 olup, dışkı ve idrardan sırasıyla yaklaşık %94 ve %0,4'ü geri kazanıma karşılık gelmiştir. Dışkıdaki değişmemiş velpatasvir, uygulanan dozun ortalama

%77'sine karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiş ve onu monohidroksile velpatasvir (%5,9) ve desmetile velpatasvir (%3,0) izlemiştir. Bu veriler, ana ilacın safradaki atılımının velpatasvir için önemli bir eliminasyon yolu olduğunu göstermektedir. Velpatasvirin VOSEVI uygulamasını takip eden medyan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 17 saat idi.

Tek bir 100 mg oral [14C]-voksilaprevir dozunu takiben [14C] radyoaktivitesinin ortalama toplam geri kazanım oranı %94'tür ve tüm radyoaktivite dışkıda ölçülmüş olup, hiçbiri idrarda ölçülmemiştir. Dışkıdaki değişmemiş voksilaprevir, uygulanan dozun ortalama

%40'ına karşılık gelen başlıca türü teşkil etmiştir. Dışkıda saptanan voksilaprevir metabolitleri ayrıca, bağırsakta oluşan des-[metilsiklopropilsülfonamit]-voksilaprevir (%22,1), dehidro-voksilaprevir (%7,5) ve iki des-[metilsiklopropilsülfonamit]-oksi- voksilaprevir metaboliti (%5,4 ve %3,9) içermiştir. Voksilaprevirin başlıca eliminasyon yolu, ana ilacın safra atılımıydı. Voksilaprevirin VOSEVI uygulamasını takip eden medyan terminal yarılanma ömrü yaklaşık 33 saat idi.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve GS-331007 EAA'ları 200 mg ila 1200 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Velpatasvirin EAA değeri, 5 ila 50 mg arasında orantısaldan daha fazla ve 50 ila 450 mg arasında orantısaldan daha az artar ve bu da, velpatasvir emiliminin çözünürlükle sınırlı olduğunu göstermektedir. Voksilaprevir (toklukta incelenmiştir) EAA'sı, 100 ila 900 mg doz aralığında doz orantısallığının üzerinde artmaktadır.

İn vitro sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli

Sofosbuvir, velpatasvir ve voksilaprevir, P-gp ve BCRP ilaç taşıyıcılarının substratlarıdır; buna karşılık GS-331007 değildir. Voksilaprevir ve daha düşük oranda olmak üzere velpatasvir de aynı şekilde OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratlarıdır. İn vitro velpatasvirin ağırlıklı olarak CYP2B6, CYP2C8 ve CYP3A4 ile ve voksilaprevirin ise ağırlıklı olarak CYP3A4 ile yavaş metabolik dönüşümü gözlenmiştir.

Sofosbuvir ve GS-331007, ilaç taşıyıcıları P-gp, BCRP, çoklu ilaç direnciyle ilişkili protein 2 (MRP2), safra tuzu atılım pompası (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ve organik katyon taşıyıcısı (OCT) 1'in inhibitörleri değildir ve GS-331007, OAT1, OAT3, OCT2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) 1'in inhibitörü değildir, Sofosbuvir ve GS-331007, CYP veya üridin glukuronosiltransferaz (UGT) 1A1 enzimlerinin inhibitörleri veya indükleyicileri değildir.

Velpatasvir, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ve OATP2B1 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesi ile sınırlıdır. Velpatasvir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar BSEP, sodyum taurokolat eş taşıyıcı protein (NTCP), OATP1A2 veya OCT1, renal taşıyıcılar OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin bir inhibitörü değildir.

Voksilaprevir, P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 ilaç taşıyıcılarının inhibitörüdür ve bu taşıyıcılarla ilaç etkileşimlerindeki rolü ağırlıklı olarak emilim prosesi ile sınırlıdır. Voksilaprevir, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hepatik taşıyıcılar OCT1, renal taşıyıcılar OCT2, OAT1, OAT3 veya MATE1 ya da CYP veya UGT1A1 enzimlerinin bir inhibitörü değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Aşağıdaki metinde tarif edildiği gibi, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla değişen derecelerde böbrek yetmezliğinin (BY) VOSEVI bileşenlerinin maruziyetleri üzerindeki etkisinin bir özeti Tablo 15'te verilmiştir.

Tablo 15: SOF, GS - 331007, Velpatasvir ve Voksilaprevir Maruziyetlerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Bireylere Kıyasla Değişen Börek Yetmezliği Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV-Enfekte
						Gönüllüler
	Hafif BY	Orta BY	Şiddetli	Diyaliz gereken SEBH		Şiddetli	Diyaliz
	(eGFR ≥50	(eGFR ≥30	BY	bulunan		BY	gereken
	ve <80	ve <50	(eGFR <30	Diyalizden	Diyalizden	(eGFR <30	SEBH
	mL/dk/	mL/dk/	mL/dk/	1 saat önce	1 saat	mL/dk/	bulunan
	1.73m)	1.73m)	1.73m)	doz alan	sonra doz	1.73m)
					alan
Sofosbuvir	1.6- kata†‘	2.1- kata†‘	2.7- kata†‘	1.3- kata†‘	1.6- kata†‘	~2- kata†‘	1.8- kata†‘
GS-331007	1.6-kata†‘	1.9- kata†‘	5.5- kata†‘	≥10- kata†‘	≥20- kata†‘	~7- kata†‘	18- kata†‘
Velpatasvir	-	-	1.5- kata†‘	-	-	-	1.4- kata†‘
Voksilaprevir	-	-	1.7- kata†‘	-	-	-	-

Sofosbuvirin farmakokinetiği hafif (eGFR ≥50 ve <80 mL/dak/1,73 m2), orta (eGFR≥30 ve <50 mL/dak/1,73 m2) ve şiddetli (eGFR <30 mL/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda ve normal böbrek fonksiyonu (eGFR >80 mL/dak./1,73 m2) olan hastalarla karşılaştırıldığında, 400 mg'lık tek sofosbuvir dozu sonrasında hemodiyalize ihtiyaç duyan ESRD olan hastalarda incelenmiştir. GS-331007, yaklaşık %53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun

%18'i uzaklaştırılmıştır.

24 hafta boyunca ribavirin ile 200 mg sofosbuvir (n= 10) veya ribavirin ile 400 mg sofosbuvir (n = 10) veya 12 hafta boyunca ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalarda, sofosbuvir ve GS- 331007'nin farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan HCV negatif hastalarda gözlenenlerle tutarlıydı.

Velpatasvirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir renal olarak elimine edilmez.

İlave olarak, voksilaprevirin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault ile eGFR <30 mL/dak.) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz voksilaprevir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir'in farmakokinetiği, diyaliz gerektiren SEBH bulunan gönüllülerde çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sofosbuvir, GS-331007 ve velpatasvir'in farmakokinetiği, 12 hafta boyunca günde bir kez sofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg ile tedavi edilen diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV ile enfekte hastalarda incelendi ve sofosbuvir/velpatasvir Faz 2/3 çalışmalarında böbrek yetmezliği bulunmayan hastalarla karşılaştırıldı.

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir ve voksilaprevir sabit dozlu kombinasyonlarının maruziyeti, VOSEVI uygulamasından sonra diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV enfekte hastalarda doğrudan değerlendirilmemesine rağmen, sofosbuvir, GS-331007 ve velpatasvir maruziyetlerinin diyaliz gerektiren SEBH bulunan HCV ile enfekte hastalarda sofosbuvir / velpatasvir 400/100 mg uygulandıktan sonra gözlemlenenlere benzer olması beklenmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT B ve C sınıfı) olan HCV ile enfekte hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozu uygulandıktan sonra incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında, sofosbuvir EAA düzeyi orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde sırasıyla %126 ve

%143 daha yüksek, buna karşın GS-331007 EAA düzeyi ise %18 ve %9 daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (CPT sınıf A) sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Velpatasvirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Velpatasvir plazma maruziyeti (EAA), orta, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar ve normal karaciğer fonksiyonuna sahip kontrol gönüllüleriyle benzer bulunmuştur. HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun (CPT sınıf A) velpatasvir maruziyeti üzerinde klinik açıdan ilgili etkisi olmadığını göstermiştir.

Voksilaprevirin farmakokinetiği orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (CPT sınıf B ve C) olan HCV negatif hastalarda 100 mg tek doz velpatasvir sonrasında incelenmiştir. Voksilaprevir EAA'si orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla

%299 ve %500 daha yüksek bulunmuştur. Bağlanmamış voksilaprevir fraksiyonu, orta şiddetli karaciğer yetmezliği veya normal hepatik fonksiyonuna kıyasla şiddetli karaciğer yetmezliğinde yaklaşık 2 kat daha yüksektir. HCV ile enfekte hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, sirozlu hastaların (CPT sınıf A) voksilaprevire sirozsuz hastalardan %73 daha yüksek oranda maruz kaldıklarını göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

VOSEVI'nin pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

HCV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığında (18 ila 85 yaş) yaşın sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevir maruziyeti üzerinde klinik açıdan etkisi olmadığını göstermiştir. Farmakokinetik verisi bulunan, 75 ila 84 yaş arasındaki 13 hastada ortalama voksilaprevir maruziyeti, yaşları 18 ila 64 arasındaki hastalarda gözlemlenen ortalama maruziyetten %93 oranında daha yüksek bulunmuştur.

Irk ve cinsiyet:

Sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir veya voksilaprevir için ırk veya cinsiyete dayanan klinik açıdan ilgili farmakokinetik farklar belirlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, vücut ağırlığının sofosbuvir, velpatasvir veya voksilaprevir maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sofosbuvir

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır. Sofosbuvir ile yürütülen sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde sofosbuvirin advers etkileri bildirilmemiştir.

Sofosbuvir, 2 yıllık fare ve sıçan karsinojenite çalışmalarında sırasıyla insan maruziyetinden 17 ve 10 kat daha yüksek GS-331007 maruziyetlerinde karsinojenik bulunmamıştır.

Velpatasvir

Velpatasvir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Velpatasvir, 26 haftalık transgenik fare ve 2 yaşında sıçan karsinojenisite çalışmasında insan maruziyetinden sırasıyla 67 kat ve 5 kat daha yüksek maruziyetlerde karsinojenik bulunmamıştır.

Velpatasvir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Velpatasvir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 23 ve 4 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen fare ve sıçan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte, önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0,5 katına kadar EAA maruziyetine maruz kalan hayvanlarda toplam visseral malformasyonlardaki artışın görüldüğü tavşanlarda olası bir teratojenik etki gösterilmiştir. Bu bulgunun insanlarla olan ilgisi bilinmemektedir. Velpatasvirin doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinden yaklaşık 3 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.

Voksilaprevir

Voksilaprevir, bakteriyel mutajenite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Voksilaprevir için karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Voksilaprevir, çiftleşme ve fertilite üzerinde advers etkisi bulunmamıştır. Voksilaprevir ile önerilen klinik dozlarda insan maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 141 ve 4 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde gerçekleştirilen sıçan ve tavşan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Voksilaprevirin doğum öncesi ve sonrasındaki sıçan çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinden yaklaşık 238 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde sıçan yavrularının davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde advers etkileri bildirilmemiştir.