VOTUBIA 2 mg tablet Farmakolojik Özellikler

Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.

[ 10 May  2016 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz

    inhibitörleri

    ATC kodu: L01XE10

    Etki mekanizması

    Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler protein FKBP-12'ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORC1)

    aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORC1 sinyal yolağının inhibisyonu, S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün antijenik süreçlerini potansiyelize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fibroblastlar ve kan damarı ile ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

    mTORC1 sinyalinin iki başlıca düzenleyicisi onkogen supresörleri tuberin-skleroz kompleksleri 1 ve 2'dir (TSC1, TSC2). TSC1 veya TSC2 kaybı, bir ras GTPaz ailesi olan mTORC1 kompleksi ile etkileşime girerek aktive eden rheb-GTP düzeylerinde artışa yol açar. mTORC1 aktivasyonu S6K1'in aktivasyonu dahil aşağı akış kinaz sinyal kaskadına yol açar. Genetik bir bozukluk olan tuberoz skleroz kompleksi sendromunda TSC1 veya TSC2 geninde inatkive edici mutasyonlar vücutta hemartom oluşumuna yol açar. TSC'de epilepsi patojenezinde, beyin dokusunda, nöbetlere yol açabilecek patolojik değişikliklerin (kortikal yumrular gibi) yanında mTOR yolağının da yer aldığı düşünülmektedir. mTOR, protein sentezini ve nöronal eksitabilite ve epileptogenezi etkileyebilecek çoklu downstream hücresel fonksiyonları regüle eder. mTOR'un aşırı aktivasyonu nöronal displaziye, aberan aksonogenez ve dendrit formasyonuna, artan eksitatuvar sinaptik akımlara, azalan miyelinasyona ve nöronal gelişim ve fonksiyonda anormalliklere neden olan kortikal laminal yapıda bozulmaya yol açar. Beyinde mTOR disregülasyonunun modelleri ile yürütülen klinik öncesi çalışmalar, everolimus gibi mTOR inhibitörleri ile tedavinin sağkalımı uzatabileceği, nöbetleri baskılayabileceği, yeni başlangıçlı nöbetleri önleyebileceği ve erken ölümü önleyebileceğini göstermiştir. Özetle, everolimus, bu TSC modelinde yüksek derecede aktif olup görünüşe göre faydası, mTORC1 inhibisyonunun etkilerine atfedilebilmektedir. Bununla birlikte, TSC ile ilişkili nöbetlerin azaltılmasındaki etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda Faz III çalışma

    EXIST-3 (Çalışma CRAD001M2304), ek tedavi olarak plasebo karşısında VOTUBIA ile refrakter, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan TSC hastalarında gerçekleştirilmiş randomize, çift kör, çok merkezli, üç kollu, paralel gruplu bir faz III çalışmadır. Çalışmada parsiyel başlangıçlı nöbetler, geçmiş bir elektroensefalogramda (EEG) jeneralize başlangıcın gösterilmemiş olduğu, EEG ile doğrulanan tüm sensoriyel nöbetler veya motor nöbetler olarak tanımlanmıştır. Hastalar, çalışmaya dahil olmadan önce 1 ila 3 eşzamanlı ve stabil doz antiepileptik ile tedavi edilmiştir. Çalışma 3 fazdan oluşmuştur: 8 haftalık bir başlangıç gözlem fazı; 18 haftalık çift kör, plasebo kontrollü ana tedavi fazı (titrasyon ve idame dönemlerinden oluşmuştur) ve tüm hastaların VOTUBIA aldığı bir uzatma fazı.

    Çalışmada iki farklı birincil sonlanım noktası bağımsız olarak test edilmiştir: 1) ana çalışma fazının idame dönemi sırasında parsiyel başlangıçlı nöbetlerin sıklığında başlangıca göre en az %50 azalma olarak tanımlanan yanıt oranı; ve 2) ana fazın idame dönemi sırasında parsiyel başlangıçlı nöbetlerin sıklığında başlangıca göre yüzde azalma.

    İkincil sonlanım noktaları nöbetsizlik, başlangıca göre nöbet sıklığında ≥%25 azalma olan

    hastaların oranı, nöbet sıklığında başlangıca göre azalma dağılımı (≤-%25, >-%25 ila <%25;

    ≥%25 ila <%50; ≥%50 ila <%75; ≥%75 ila <%100%; %100), nöbet sıklığının uzun vadeli değerlendirmesi ve genel yaşam kalitesini içermiştir.

    Toplam 366 hasta 1:1,09:1 oranında VOTUBIA (n=117) düşük çukur (LT) aralığı (3 ila

    7 ng/ml), VOTUBIA (n=130) yüksek çukur (HT) aralığı (9 ila 15 ng/ml) veya plaseboya (n=119) randomize edilmiştir. Toplam popülasyonun medyan yaşı 10,1 yıldır (aralık: 2,2-56,3; %28,4'ü <6 yaş, %30,9'u 6 ila <12 yaş, %22,4'ü 12 ila <18 yaş ve %18,3'ü

    >18 yaş). Medyan tedavi süresi ana fazdaki üç kol için 18 hafta, ana ve uzatma fazları birlikte değerlendirildiğinde 90 haftadır (21 ay).

    Başlangıçta hastaların %19,4'ünde bilincin korunduğu fokal nöbetler (önceden EEG'de doğrulanmış sensoriyel veya motor), %45,1'inde bilincin bozulduğu fokal nöbetler (ağırlıklı olarak motor harici), %69,1'inde fokal motor nöbetler (yani, bilincin bozulduğu fokal motor nöbetler ve/veya sekonder jeneralize nöbetler) söz konusudur. Tüm tedavi kollarında medyan başlangıç nöbet sıklığı VOTUBIA LT, VOTUBIA HT ve plasebo gruplarında sırasıyla 35, 38 ve 42 nöbet/gün şeklinde olmuştur. Hastaların çoğu (%67) bu çalışmadan önce 5 veya daha fazla antiepileptik ile tedavi başarısızlığı yaşamıştır ve hastaların %41'i ve %47,8'si çalışma sırasında 2 ve ≥3 antiepileptik almıştır. Başlangıç verileri, 6-18 yaş hastalarda hafif ila orta dereceli mental retardasyon göstermiştir (Adaptif Davranış Kompozit ve İletişim, Günlük Yaşam Becerileri ve Sosyalleşme Alanı Skorlarında 60-70 puan).

    Birincil sonlanım noktasının etkililik sonuçları Tablo 4'te özetlenmektedir.

    Tablo 4 EXIST-3 a€“ Nöbet sıklığı yanıt oranı (birincil sonlanım noktası)

    VOTUBIA

    Plasebo

    İstatistik

    LT hedefi 3-7 ng/ml N=117

    HT hedefi 9-15 ng/ml N=130

    N=119

    Yanıt verenlera€“ n (%)

    33 (28,2)

    52 (40)

    18 (15,1)

    Yanıt oranı %95 GA 20,3; 37,3 31,5; 49 9,2; 22,8

    Olasılık oranı (plasebo karşısında)

    2,21

    3,93

    %95 GA

    1,16; 4,2

    2,1; 7,32

    p değeri (plasebo karşısında)

    0,008

    <0,001

    Bonferroni-Holm prosedürüne göre

    istatistiksel anlamlı

    Evet

    Evet

    Yanıt vermeyenlera€“ n (%)

    84 (71,8)

    78 (60)

    101 (84,9)

    edilmiştir

    Nöbet sıklığında başlangıca göre medyan yüzde azalmanın destekleyici analizi için tutarlı sonuçlar bulunmuştur (diğer sonlanım noktası): VOTUBIA LT kolunda %29,3 (%95 GA: 18,8, 41,9), VOTUBIA HT kolunda %39,6 (%95 GA: 35, 48,7) ve plasebo kolunda %14,9

    (%95 GA: 0,1, 21,7). Plasebo karşısında üstünlük için p değerleri 0,003 (LT) ve <0,001 (HT)

    olmuştur.

    Nöbetsizlik oranı (ana fazın idame döneminde nöbetsiz olan hastaların oranı), plasebo

    kolundaki hastalardaki %0,8 (%95 GA: 0, 4,6) karşısında VOTUBIA LT ve HT kollarında

    sırasıyla %5,1 (%95 GA: 1,9, 10,8) ve %3,8 (%95 GA: 1,3, 8,7) bulunmuştur.

    Tüm yanıt kategorilerinde plaseboya oranla VOTUBIA LT ve HT ile yanıt veren hasta oranlarının daha yüksek olduğu açıkça görülmüştür (Şekil 1). Ayrıca, VOTUBIA LT ve HT ile karşılaştırıldığında plasebo kolunda neredeyse iki kat daha fazla hasta, nöbet kötüleşmesi deneyimlemiştir.

    Şekil 1 EXIST-3 a€“ Nöbet sıklığında başlangıca göre azalma dağılımı

    VOTUBIA 3-7 ng/ml

    VOTUBIA 9-15 ng/ml Plasebo

    50

    40

    Hastaların oranı (%)

    30

    20

    10

    0

    Şiddetlenme

    ≤-25

    >-25 ila <25

    %25 yanıt

    25 ila <50

    %50 yanıt

    50 ila <75

    %75 yanıt

    75 ila <100

    Nöbetsiz 100

    Eksik

    Başlangıca göre nöbet sıklığında düşüş (%)

    Birincil sonlanım noktaları için değerlendirilen tüm alt gruplarda homojen ve tutarlı bir everolimus etkisi gözlenmiştir: yaş kategorileri (Tablo 5), cinsiyet, ırk ve etnik köken, nöbet tipleri, başlangıçta nöbet sıklığı, eşzamanlı antiepileptiklerin sayısı ve adları ve TSC özellikleri (anjiyomiyolipom, SEGA, kortikal yumru durumu). Everolimusun infantil/epileptik spazmlar ya da Lennox-Gastaut sendromu ile ilişkili nöbetler üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve jeneralize başlangıçlı nöbetleri ve kortikal yumruları olan hastalar için saptanmamıştır.

    Tablo 5 EXIST-3 a€“ Yaşa göre nöbet sıklığı yanıtı

    VOTUBIA

    Plasebo

    Yaş kategorisi

    LT hedefi 3-7 ng/ml

    HT hedefi 9-15 ng/ml

    N=119

    N=117

    N=130

    <6 yaş

    n=33

    n=37

    n=34

    Yanıt oranı (%95 GA)

    30,3 (15,6, 48,7)

    59,5 (42,1, 75,2)

    17,6 (6,8, 34,5)

    6 ila <12 yaş

    n=37

    n=39

    n=37

    Yanıt oranı (%95 GA)

    29,7 (15,9, 47)

    28,2 (15, 44,9)

    10,8 (3, 25,4)

    12 ila <18 yaş

    n=26

    n=31

    n=25

    Yanıt oranı (%95 GA)

    23,1 (9, 43,6)

    32,3 (16,7, 51,4)

    16 (4,5, 36,1)

    ≥18 yaş

    n=21

    n=23

    n=23

    Yanıt oranı (%95 GA)

    28,6 (11,3, 52,2)

    39,1 (19,7, 61,5)

    17,4 (5, 38,8)

    Ana fazın sonunda 2 ila <11 yaş hastalarda genel yaşam kalitesi (Çocukluk Çağı Epilepsi Anketinde [QOLCE] genel Yaşam Kalitesi skorunda [toplam skor] başlangıca göre ortalama

    değişiklik şeklinde ölçülür) her iki VOTUBIA kolunda ve ayrıca plasebo kolunda da korunmuştur.

    Yaklaşık 2 yıllık bir değerlendirme periyodu süresince nöbet sıklığında azalma devam etmiştir. Everolimus tedavisine yanıt vermemeleri sebebiyle tedavileri erken durdurulan hastaların duyarlılık analizi dikkata alındığında, yanıt oranlarının 54. ve 102. haftalarda sırasıyla %38,8 (%95 GA: 33,7, 44,1) ve %41 (%95 GA: 34,6, 47,7) olduğu gözlenmiştir.

    SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz III çalışma

    Plaseboya karşı everolimusa ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olan EXIST-1 (Çalışma CRAD001M2301) yaştan bağımsız olarak SEGA görülen TSC'li hastalarda yürütülmüştür. Hastalar 2:1 oranında VOTUBIA veya denk plasebo kullanımına randomize edilmiştir. Çalışmaya giriş için MRG ile (lokal radyoloji değerlendirmesine dayalı olarak) en uzun çapta ≥1 cm olan en az bir SEGA lezyonu varlığı gerekli olmuştur. Ayrıca, giriş için seri radyolojik SEGA büyümesi kanıtı, en uzun çapta ≥1 cm olan yeni SEGA lezyonu veya yeni ya da kötüleşen hidrosefali varlığı gerekli olmuştur.

    Birincil etkililik sonlanım noktası bağımsız merkezi radyoloji incelemesine dayalı SEGA yanıt oranıdır. Analiz randomizasyonda enzimle indüklenen antiepileptik kullanımına göre (evet/hayır) sınıflandırılmıştır.

    Hiyerarşik test düzeninde kritik ikincil sonlanım noktaları, başlangıçtan Hafta 24'e kadar 24 saatlik EEG'de toplam nöbet olaylarının sıklığında meydana gelen mutlak değişiklik, SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranını içermiştir.

    Toplamda 117 hastanın 78'i VOTUBIA ve 39'u plaseboya randomize edilmiştir. İki tedavi kolu, demografik ve başlangıç hastalık özellikleri ve daha önce anti-SEGA tedavisi öyküsü açısından genel olarak iyi dengelenmiştir. Ortanca yaş 9,5 olup (VOTUBIA kolu için aralık 1 ila 23,9; plasebo kolu için aralık: 0,8 ila 26,6; %69,2 kayıtta 3 ila <18 yaşında ve %17,1 kayıtta <3 yaşındadır), %57,3'ü erkek ve %93,2'si beyazdır.

    Çalışmaya katılan hastalardan %79,5'inde bilateral SEGA, %42,7'sinde ≥2 hedef SEGA lezyonu, %25,6'sında aşağıya büyüme, %9,4'ünde derin parenkimal invazyon, %6,8'inde radyografik hidrosefali kanıtı mevcuttur ve %6,8'si daha önce SEGA ile ilişkili cerrahiden geçmiş olup, %94'ünde başlangıçta deri lezyonları ve %37,6'sında hedef renal anjiyomiyolipomalar (en uzun çapında ≥1 cm olan en az bir anjiyolipoma) tespit edilmiştir.

    Körlenmiş tedavi için ortanca süre everolimus kullanan hastalar için 9,6 ay (aralık: 5,5 ila

    18,1) ve plasebo kullananlar için 8,3 aydır (aralık: 3,2 ila 18,3).

    Bulgular VOTUBIA'nın en iyi genel SEGA yanıtı olan birincil sonlanım noktası açısından plasebodan üstün olduğunu göstermiştir (p<0,0001). Yanıt oranları plasebo kolu için %0'a kıyasla (%95 GA: 0,0; 9,0) VOTUBIA için %34,6'dır (%95 GA: 24,2; 46,2) (Tablo 6).

    Ayrıca, VOTUBIA kolundaki başlangıçta radyografik hidrosefali kanıtına sahip 8 hastanın tümünde, ventriküler hacimde bir azalma görülmüştür.

    Başlangıçta plasebo ile tedavi edilen hastaların SEGA progresyonu zamanında ve everolimus ile tedavinin plasebo ile tedaviden üstün olduğu kabul edildiğinde everolimusa çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir. En az bir doz everolimus kullanan hastaların tümü ilaç bırakılana veya çalışma tamamlanana kadar izlenmiştir. Final analiz zamanında bu tip hastaların tümünde ortanca maruziyet süresi 204,9 haftadır (aralık: 8,1 ila 253,7). En iyi genel SEGA yanıtı oranı final analizde %57,7'ye (%95 GA: 47,9, 67) artmıştır.

    Çalışma süresi boyunca hiçbir hastada SEGA'ya cerrahi müdahale gerekmemiştir.

    Tablo 6 EXIST-1-SEGA yanıtı

    Birincil analiz

    Final analiz

    VOTUBIA

    N=78

    Plasebo N=39

    p-değeri

    VOTUBIA N=111

    SEGA yanıt oranı - (%)

    34,6

    0

    <0,0001

    57,7

    %95 GA

    24,2; 46,2

    0; 9

    47,9, 67

    En iyi genel SEGA yanıt - (%)

    Yanıt

    34,6

    0

    57,7

    Stabil hastalık

    62,8

    92,3

    39,6

    Progresyon

    0

    7,7

    0

    Değerlendirilebilir değildir

    2,6

    0

    2,7

    Birincil analizde değerlendirilen tüm gruplar arasında tutarlı tedavi etkileri gözlenmiştir (yani, enzim indükleyen antiepileptik kullanılmamasına karşı enzim indükleyen antiepileptik kullanımı, cinsiyet ve yaş.

    Çift kör periyod sırasında, SEGA hacmindeki azalma VOTUBIA ile tedavinin ilk 12 haftası içinde belirgindir: hastaların %29,7'sinde (22/74) hacimde ≥%50 azalma gözlenirken,

    %73'ünde (54/74) hacimde ≥%30 azalma gözlenmiştir. Kalıcı azalmalar 24. haftada belirgin olup, hastaların %41,9'unda (31/74) ≥%50 azalma ve hastaların %78,4'ünde (58/74) SEGA hacminde ≥%30 azalma gözlenmiştir.

    Çalışmanın, plasebo grubunda çapraz geçiş yapanlar dahil everolimus ile tedavi edilen popülasyonunda (N=111), everolimus ile 12 hafta gibi erken bir dönemde başlayan tümör yanıtı sonraki zaman noktalarında korunmuştur. SEGA hacminde en az %50 azalma elde eden hasta oranı, everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %45,9 (45/98) ve

    %62,1'dir (41/66). Benzer şekilde SEGA hacminde en az %30 azalma elde eden hasta oranı everolimus tedavisinin başlatılmasından 96 ve 192 hafta sonra %71,4 (70/98) ve %77,3'tür (51/66).

    İlk kritik ikincil sonlanım noktası olan nöbet sıklığındaki değişiklik analizi sonuçsuzdur; dolayısıyla, sonraki iki ikincil sonlanma noktası için (SEGA progresyonuna kadar geçen süre ve deri lezyonu yanıt oranı) pozitif sonuçlar gözlenmiş olmakla birlikte, bunların resmen istatistiksel olarak anlamlı olduğu beyan edilememiştir.

    Merkezi radyoloji incelemesine göre her iki tedavi kolunda da SEGA progresyonuna kadar geçen ortanca süreye ulaşılamamıştır. Progresyonlar sadece plasebo kolunda gözlenmiştir (%15,4; düzeltilmemiş p=0,0002) (Şekil 2). 6. ayda hesaplanmış progresyonsuz oranları, everolimus kolu için %100 ve plasebo kolu için %85,7'dir. Everolimusa randomize edilen hastalar ve plaseboya randomize edilip, daha sonra everolimusa çapraz geçiş yapan hastaların uzun vadeli takibi kalıcı yanıtları göstermiştir.

    Birincil analiz zamanında, VOTUBIA, everolimus kolu için %41,7 (%95 GA: 30,2; 53,9) ve

    plasebo kolu için %10,5 (%95 GA: 2,9; 24,8) ile deri lezyonu yanıtında klinik olarak anlamlı

    iyileşmeler göstermiştir (düzeltilmemiş p= 0,0004) (Tablo 5). Final analizinde, deri

    lezyonuna yanıt oranı %58,1 (%95 GA:48,1; 67,7)'e yükselmiştir.

    SEGA görülen TSC'li hastalarda Faz II çalışma

    SEGA'lı hastalarda VOTUBIA'nın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere prospektif, açık etiketli bir faz II çalışma (CRAD001C2485) yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilmek için SEGA büyümesine ilişkin seri radyolojik kanıtların varlığı gerekli tutulmuştur.

    Birincil etkililik sonlanım noktası, 6 aylık çekirdek tedavi fazında, bağımsız bir merkezi radyoloji incelemesi ile değerlendirilen SEGA hacmindeki değişiklik olarak belirlenmiştir. Çekirdek tedavi fazından sonra hastalar SEGA hacminin her 6 ayda bir değerlendirildiği uzatma tedavisi fazına girebilmiştir.

    Toplamda, 28 hasta VOTUBIA ile tedavi edilmiştir; ortanca yaş 11 olup (aralık 3 ila 34),

    %61'i erkek, %86'sı beyazdır. On üç hastada (%46) sekonder daha küçük SEGA tespit

    edilmiştir, ki bu hastaların 12'sinde kontralateral ventrikülde de SEGA mevcuttur.

    VOTUBIA, primer SEGA hacminde 6. ayda başlangıca kıyasla anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (p<0,001). (bkz. Tablo 7). Hiçbir hastada yeni lezyon gelişmemiş, hidrosefali kötüleşmesi, artmış intrakranial basınç görülmemiş ve hiçbirinde cerrahi rezeksiyon veya diğer SEGA tedavileri gerekli olmamıştır.

    Tablo 7 Primer SEGA hacminin zaman içindeki değişimi

    SEGA hacmi

    (cm)

    Bağımsız merkezi inceleme

    Başlangıç

    N=28

    Ay 6 N=27

    Ay 12 N=26

    Ay 24 N=24

    Ay 36 N=23

    Ay 48 N=24

    Ay 60 N=23

    Primer tümör hacmi

    Ortalama

    (standart sapma)

    2,45

    (2,813)

    1,33

    (1,497)

    1,26

    (1,526)

    1,19

    (1,042)

    1,26

    (1,298)

    1,16

    (0,961)

    1,24

    (0,959)

    Ortanca

    1,74

    0,93

    0,84

    0,94

    1,12

    1,02

    1,17

    Aralık

    0,49 a€“

    14,23

    0,31 a€“

    7,98

    0,29 a€“

    8,18

    0,2 a€“

    4,63

    0,22 a€“

    6,52

    0,18a€“

    4,19

    0,21 a€“

    4,39

    Başlangıca göre azalma

    Ortalama

    (standart sapma)

    1,19

    (1,433)

    1,07

    (1,276)

    1,25

    (1,994)

    1,41

    (1,814)

    1,43

    (2,267)

    1,44

    (2,230)

    Ortanca

    0,83

    0,85

    0,71

    0,71

    0,83

    0,5

    Aralık

    0,06 a€“

    6,25

    0,02 a€“

    6,05

    -0,55 a€“

    9,60

    0,15 a€“

    7,71

    0a€“10,96

    -0,74 a€“

    9,84

    Başlangıca göre yüzde azalma, n (%)

    ≥ %50

    9(33,3)

    9(34,6)

    12(50)

    10(43,5)

    14(58,3)

    12(52,2)

    ≥ %30

    21(77,8)

    20(76,9)

    19(79,2)

    18(78,3)

    19(79,2)

    14(60,9)

    > %0

    27

    (100)

    26

    (100)

    23

    (95,8)

    23

    (100)

    23

    (95,8)

    21

    (91,3)

    Değişiklik yok

    0

    0

    0

    0

    1 (4,2)

    0

    Artış

    0

    0

    1 (4,2)

    0

    0

    2 (8,7)

    Birincil analiz aşağıdakilerle desteklenmiştir: