4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tuberoz skleroz kompleks (TSC) ile ilişkili refrakter nöbetler

VOTUBIA, sekonder jeneralizasyonun eşlik ettiği veya etmediği refrakter parsiyel başlangıçlı nöbetleri tuberoz skleroz kompleks ile ilişkili olan 2 yaş ve üzeri hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Tuberoz skleroz kompleks (TSC) ile ilişkili subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) Cerrahi tedaviye uygun olmayan ancak tedavi ihtiyacı olan TSC ilintili subependimal dev

hücreli astrositom (SEGA) hastalarının tedavisinde endikedir.

Kanıtlar SEGA hacmindeki değişiklik analizine dayanmaktadır. Hastalığa bağlı semptomlarda düzelme gibi daha ileri bir klinik yarar kanıtlanmamıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VOTUBIA ile tedavi, TSC'li hastaları tedavi etme konusunda ve terapötik ilaç izlemi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Optimal terapötik etkinin elde edilmesi için dikkatli titrasyon gerekli olabilir. Tolere edilen ve etkili dozlar hastalar arasında değişkenlik gösterir. Eşzamanlı antiepileptik tedavi, everolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve bu değişkenliğe katkısı olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Doz bireysel olarak Vücut Yüzey Alanı (VYA a€“ m)'na göre, Dubois formülü kullanılarak (ağırlık (W) kilogram ve uzunluk (H) santimetre ile) hesaplanır.

VYA=(W x H) x 0,007184

TSC ilişkili SEGA'da başlangıç dozu ve hedef çukur konsantrasyonları

VOTUBIA'nın SEGA'lı hastalarda önerilen günlük başlama dozu, 4,5 mg/m'dir.

Farmakokinetik simülasyonları temelinde 1 ile 3 yaş arasındaki hastalar için 7 mg/m'lik daha

yüksek bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bu dozu elde etmek için VOTUBIA dağılabilir tabletin farklı dozları birlikte kullanılabilir.

SEGA'lı pediyatrik hastalara yönelik doz önerileri, 1 ile 3 yaş aralığındaki hastalar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin SEGA popülasyonlarına yönelik öneriler ile uyumludur (bkz. a€œHepatik bozukluka€ ve Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Refrakter nöbetli TSC'de başlangıç dozu ve hedef çukur konsantrasyonları

Nöbetleri olan hastaların tedavisinde VOTUBIA için önerilen başlangıç dozu Tablo 1'de gösterilmektedir. Arzu edilen dozu elde etmek için VOTUBIA dağılabilir tabletlerin farklı yitilikleri kombine edilebilir.

Tablo 1 TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda VOTUBIA başlangıç dozu

Yaş	CYP3A4/PgP indükleyicisinin eşzamanlı uygulaması olmadan başlangıç dozu	CYP3A4/PgP indükleyicisinin eşzamanlı uygulaması ile başlangıç dozu
<6 yaş	6 mg/m	9 mg/m
≥6 yaş	5 mg/m	8 mg/m

Nöbetleri olan pediatrik hastalara yönelik doz önerileri, 2 yaş ila 6 yaş aralığında olanlar ve karaciğer bozukluğu olan hastalar hariç erişkin popülasyona yönelik doz önerileri ile uyumludur (bkz. aşağıda a€œKaraciğer bozukluğua€ ve bölüm Farmakokinetik özellikler).

Doz monitorizasyonu

Everolimus tam kan çukur konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir. Doz, 5 ila 15 ng/ml çukur konsantrasyonları elde edilecek biçimde titre edilmelidir. Tolerabiliteye bağlı olmak üzere, optimal etkililik elde etmek için hedef aralık dahilinde daha yüksek bir çukur konsantrasyona ulaşma amacıyla doz yükseltilebilir.

Titrasyon

Bireyselleştirilmiş doz, optimal klinik yanıt için hedef çukur konsantrasyon elde etmek üzere dozu 1 ila 4 mg'lık artışlar ile yükselterek titre edilmelidir. Doz titrasyonu planlanırken etkililik, güvenlilik, eşzamanlı tedavi ve mevcut çukur konsantrasyon göz önünde bulundurulmalıdır. Bireyselleştirilmiş doz titrasyonu basit bir orana dayandırılabilir:

Yeni everolimus dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / mevcut konsantrasyon)

Örneğin, bir hastanın VYA'ya dayalı mevcut dozu, 4 ng/ml kararlı durum konsantrasyonu ile 4 mg'dır. 5 ng/ml alt Csınırının üzerinde, örneğin 8 ng/ml'lik bir hedef konsantrasyona ulaşmak için yeni everolimus dozu 8 mg olmalıdır (mevcut günlük dozda 4 mg artış).

Uzun süreli monitorizasyon

SEGA'lı TSC hastalarında, SEGA hacmi VOTUBIA tedavisi başlatıldıktan yaklaşık 3 ay sonra değerlendirilmeli ve bunu takiben SEGA hacmindeki değişiklikler, tekabül eden çukur konsantrasyonlar ve tolerabilite dikkate alınarak doz düzenlemeleri yapılmalıdır.

SEGA'lı TSC hastalarında ve TSC ve refrakter nöbetleri olan hastalarda stabil doza ulaşıldıktan sonra tedavi süresince vücut yüzey alanında değişiklik olan hastalarda her 3 ila 6 ayda bir, vücut yüzey alanı stabil olan hastalarda ise her 6 ila 12 ayda bir çukur konsantrasyonlar takip edilmelidir.

Tedavi klinik fayda gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar sürdürülmelidir.

Bir doz atlandığı takdirde hasta ek bir doz almamalı, fakat reçete edilen bir sonraki dozu her zamanki şekilde almalıdır.

Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar: Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda VOTUBIA dozu azaltılması ve/veya VOTUBIA tedavisine geçici olarak ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük doz önerilir. En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

VOTUBIA tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 2'de belirtilmektedir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tablo 2 Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etki	Şiddeti	VOTUBIA Doz ayarlama
Bulaşıcı olmayan pnömoni	Derece 2	Semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır. Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi sonlandırılır.
	Derece 3	VOTUBIA tedavisi semptomlar Derece 1 ve/veya altına düşene kadar durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 olursa, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Stomatit	Derece 2	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda yeniden başlanabilir. Eğer Derece 2'de stomatit tekrar görülürse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.

Diğer hematolojik olmayan toksisiteler (metabolik olaylar hariç)	Derece 2	Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına gerek yoktur. Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye gelirse, Derece 1 ve/veya altına iyileşme olana kadar tedavi geçici olarak durdurulur. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır. Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 3	Derece 1 ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanması düşünülebilir. Eğer toksisite tekrar Derece 3 seviyesinde görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülebilir.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Metabolik olaylar (ör. Hiperglisemi, dislipidemi)	Derece 2	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3	Tedavi geçici olarak durdurulur. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Trombositopeni	Derece 2 (<75, ≥50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 3 & 4 (<50x10/l)	Derece 1 (≥75x10/l) ve altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Nötropeni	Derece 2 (≥1x10/l)	Doz ayarlaması gerekli değildir.
	Derece 3 (<1, ≥0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. VOTUBIA tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
	Derece 4 (<0,5x10/l)	Derece 2 (≥1x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana dek VOTUBIA tedavisi kesilir. Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.
Febril nötropeni	Derece 3	Derece 2 (≥1,25x10/l) ve/veya altına düşene kadar iyileşme olana ve ateşin geçmesine dek VOTUBIA tedavisi kesilir Daha önce uygulanan günlük dozdan yaklaşık %50 daha düşük bir dozla VOTUBIA tedavisine tekrar başlanır.

	Derece 4	VOTUBIA tedavisi sonlandırılır.
Kriterleri (CTCAE) v 3.0'a göre yapılmıştır.

Terapötik ilaç izlemi:

Everolimus kan konsantrasyonlarına ilişkin terapötik ilaç izleminin valide edilmiş bir yöntem kullanılarak yapılması gereklidir. Başlangıç konsantrasyonları ilk dozdan sonra, dozda ve farmasötik formda yapılan herhangi bir değişiklikten sonra, CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanmasına başlandıktan veya bu uygulamada bir değişiklik yapıldıktan sonra (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler) veya karaciğer durumundaki (Child-Pugh) herhangi bir değişimden en az 1 hafta sonra (bkz. aşağıda a€œKaraciğer bozukluğua€ ve Bölüm 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER) değerlendirilmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin dikkate alınması gerektiği için, çukur konsantrasyonları CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımına başlandıktan ya da kullanımda herhangi bir değişiklik yapıldıktan 2 - 4 hafta sonra izlenmelidir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Tedavi sırasında terapötik ilaç izlemi için mümkün olduğu kadar aynı test ve laboratuvar kullanılmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

VOTUBIA, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Uygulama şekli:

VOTUBIA sadece süspansiyon olarak alınmalıdır ve bütün olarak yutulmamalı, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Süspansiyon, bir oral enjektör içinde ya da küçük bir su bardağının içinde hazırlanabilir. Bütün dozu uygulamaya özen gösterilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan hemen sonra uygulanır. Eğer hazırlandıktan sonra 60 dakika içinde uygulanmazsa çözelti atılmalıdır. Çözelti sadece su ile hazırlanmalıdır.

İlacı hazırlama ile ilgili detaylı bilgi için Bölüm Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler'e bakınız.

Farmasötik formlar arasında geçiş:

VOTUBIA, tablet ve dağılabilir tablet olmak üzere iki farmasötik form şeklinde sunulmaktadır. VOTUBIA tabletler ve VOTUBIA dağılabilir tabletler birbirinin yerine kullanılamaz. İstenen dozu elde etmek için bu iki farmasötik form kombine edilmemelidir. İki farmasötik formdan sadece biri kullanılmalıdır.

Farmasötik formlar arasında geçiş yapılırken doz, yeni farmasötik formun en yakın miligram dozuna ayarlanmalıdır ve everolimus çukur konsantrasyonu en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. yukarıda a€œTerapötik ilaç izlemia€ ).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

VOTUBIA, 18 yaşın altındaki karaciğer bozukluğu ve SEGA'sı ya da refrakter nöbetleri olan hastalarda önerilmemektedir.

18 yaş ve üstü hastalarda;

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh sınıf A); önerilen doz

VYA'ya göre hesaplanan dozun % 75'idir (en yakın doza yuvarlanır).

4.3. Kontrendikasyonlar

VOTUBIA, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, VOTUBIA da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), ilerlemiş renal hücreli karsinom (RHK) tablosunda everolimus kullanan hastalar arasında çok yaygın sıklıkla tarif edilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar olasılık dışı bırakılmalıdır (bkz. aşağıda Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri a€œenfeksiyonlara€). Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan VOTUBIA tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse, semptomlarda iyileşme sağlanana kadar tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroid tedavisi uygulanabilir. Daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Bulaşıcı olmayan pnömoni semptomlarının ciddi olduğu durumlarda VOTUBIA tedavisi durdurulmalıdır, klinik semptomlar düzelene kadar kortikosteroid kullanımı düşünülebilir. Klinik duruma bağlı olarak daha önce uygulanan dozdan yaklaşık %50 daha düşük günlük dozda olmak üzere VOTUBIA tedavisine yeniden başlanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda

pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

VOTUBIA'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın hale getirebilir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP)) ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis (septik şok da dahil), solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve yetişkin ve pediyatrik hastalarda nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalıdır. Önceden var olan enfeksiyonlar, VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. VOTUBIA kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat edilmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviye hızlı bir şekilde başlanmalı ve VOTUBIA ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde VOTUBIA tedavisi derhal ve

kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları bildirilmiştir. PJP/PCP, kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir. Kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda PJP/PCP için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödemi (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler)

Stomatit

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. Afinitor (everolimus) artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonunun stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oral solüsyonu gibi profilaktik (yetişkinlerde) ve/veya topikal tedavilerin terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı ilaçlarla tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Hemoraji

Onkolojide everolimus ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hemoraji vakaları bildirilmiştir. TSC'de herhangi bir ciddi renal hemoraji vakası bildirilmemiştir.

VOTUBIA kullanmakta olan hastalarda, başta trombosit fonksiyonunu etkilediği bilinen ya da hemoraji riskini artırabilen etkin maddeler ile eşzamanlı tedavi sırasında ve ayrıca kanama bozuklukları öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilir. Sağlık profesyonelleri ve hastalar, özellikle de hemoraji için risk faktörleri bir arada bulunuyorsa, tedavi periyodu boyunca kanama işaret ve semptomlarına karşı dikkatli olmalıdır.

Böbrek yetmezliği olayları

VOTUBIA ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri ve takip

Böbrek fonksiyonu

Klinik çalışmalarda, serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

Klinik çalışmalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. VOTUBIA, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

VOTUBIA alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. VOTUBIA ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

VOTUBIA kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler). VOTUBIA tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Etkileşimler

CYP3A4 ve/veya çoklu ilaç dışa akış pompası P-glikoprotein (PgP) inhibitörleri ve indükleyicilerinin eşzamanlı olarak uygulanmasından kaçınılmalıdır. Orta derecede kuvvetli CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisinin eşzamanlı uygulanmasından kaçınılamazsa, VOTUBIA dozunda ayarlama gerekli olabilir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüz yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle VOTUBIA ile kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

VOTUBIA, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer VOTUBIA dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin, ergot alkaloit türevleri veya karbamazepin) ile birlikte alınıyorsa, hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Karaciğer yetmezliği

Aşağıdaki hastalarda VOTUBIA'nın kullanılması önerilmez:

≥18 yaşında ve SEGA'lı veya refrakter nöbetli ve eşlik eden şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda potansiyel fayda risklerden fazla olmadığı sürece (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilim ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. İn vitro, everolimus CYP3A4'ün kompetitif bir inhibitörü ve aynı zamanda CYP2D6'nın karma bir inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 3'te listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri

CYP3A4 or PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun intestinal hücrelerden dışa akışını ya da metabolizmasını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 3 Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkin madde	Etkileşim a€“Everolimus EAA/Cdeğerinde değişiklik Geometrik ortalama oranı (gözlenen aralık)	Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri
Ketokonazol	EAA a†‘15,3 kat	VOTUBIA ve kuvvetli
	(aralık 11,2-22,5)	inhibitörlerin eşzamanlı
	Ca†‘4,1 kat	uygulanması önerilmez.
	(aralık 2,6-7,0)
İtrakonazol,	İncelenmemiştir. Everolimus
posakonazol,	konsantrasyonunda büyük bir
vorikonazol	artış beklenir.
Telitromisin,
klaritromisin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sakuinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri
Eritromisin	EAA a†‘4,4 kat (aralık 2,0-12,6) Ca†‘2,0 kat (aralık 0,9-3,5)	Orta düzey CYP3A4 inhibitörleri ya da PgP inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamadığında dikkatli olunmalıdır.
İmatinib	EAA a†‘ 3,7 kat Ca†‘ 2,2 kat	Eğer hastalar orta düzey bir

Verapamil	EAA a†‘3,5 kat (aralık 2,2-6,3) Ca†‘2,3 kat (aralık1,3-3,8)	CYP3A4 ya da PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerektiriyorsa, günlük doz yaklaşık %50 oranında azaltılır. Advers reaksiyonların kontrol edilmesi için dozda ek azaltma gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları). Orta düzey bir CYP3A4 ya da PgP inhibitörü eklendikten en az 1 hafta sonra everolimus çukur konsantrasyonları değerlendirilmelidir. Eğer orta kuvvetli inhibitör tedavisi kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna geri dönülmeden önce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın kullanılan orta kuvvetli inhibitörlerin ortalama eliminasyon süresi) bir arındırma süresi düşünülmelidir. Everolimus çukur konsantrasyonları en az 1 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Siklosporin oral	EAA a†‘2,7 kat (aralık 1,5-4,7) Ca†‘1,8 kat (aralık 1,3-2,6)
Flukonazol	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Diltiazem
Dronedaron	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Amprenavir, fosamprenavir	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir.
Greyfurt suyu ya da CYP3A4/PgP'yi etkileyen diğer besinler	İncelenmemiştir. Maruziyette artış beklenir (etki, geniş ölçüde değişkenlik gösterir).	Kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Kuvvetli ve orta düzey CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisin	EAA a†“%63 (aralık %0-80) Ca†“%58 (aralık %10-70)	Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerini eşzamanlı kullanan SEGA hastalarında, kuvvetli indükleyiciler kullanmayan hastalar ile aynı maruziyeti sağlamak için VOTUBIA dozunun artırılması gerekebilir. Doz, 5 ila 15 ng/ml'lik çukur konsantrasyonlar elde edilecek şekilde aşağıda anlatıldığı gibi titre edilmelidir. Everolimus ile tedavinin başında eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. enzim indükleyici antiepileptikler karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) almakta olan hastalar, 5 ila 15 ng/ml çukur konsantrasyonları elde etmek için daha yüksek bir başlangıç dozu gerektirir (bkz. Tablo 1). Everolimus ile tedavinin başında eşzamanlı olarak güçlü indükleyiciler almayan hastalarda, bu eşzamanlı uygulama daha yüksek bir VOTUBIA dozu gerektirebilir. Eğer konsantrasyonlar 5 ng/ml'nin altındaysa günlük doz, doz yükseltilmeden önce çukur konsantrasyona bakılarak ve tolerabilite değerlendirilerek, 1 ila 4 mg'lık artışlar ile yükseltilebilir. Başka bir eşzamanlı güçlü CYP3A4 indükleyicisinin eklenmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Ek indükleyiciye başlandıktan 2 hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Hedef çukur konsantrasyonu korumak için doz, 1 ila 4 mg'lık artışlarla ayarlanır. Birden fazla CYP3A4 güçlü indükleyicisinin kesilmesi ek doz ayarlaması gerektirmeyebilir. Güçlü indükleyicilerden biri kesildikten 2
Deksametazon	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Antiepileptikler (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.
Efavirenz, nevirapin	İncelenmemiştir. Maruziyette düşüş beklenir.

		hafta sonra everolimus çukur düzeyi değerlendirilir. Eğer tüm kuvvetli indükleyici tedavileri kesiliyorsa, eşzamanlı uygulamaya başlanmadan önce kullanılan VOTUBIA dozuna, geri dönülmeden önce en az 3 ila 5 günlük (enzim indüksiyonu etkisinin anlamlı düzeyde tersine çevrilmesi için makul süre) bir arındırma süresi düşünülmelidir. İndüklenen enzimlerin doğal bozunma sürelerinin hesaba katılması gerektiğinden everolimus çukur konsantrasyonları 2 ila 4 hafta sonra değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım önlemleri ve uyarıları).
Sarı kantaron (Hypericum perforatum)	İncelenmemiştir. Maruziyette büyük bir düşüş beklenir.	Everolimus ile tedavi sırasında Sarı kantaron içeren preparatlar kullanılmamalıdır.

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cdeğerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAAdeğerinde %30'luk bir yükselmeye yol açtığı göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

EXIST-3 çalışmasında (Çalışma CRAD001M2304) everolimus, antiepileptikler olan karbamazepin ve klobazamın ve klobazamın metaboliti N-desmetilklobazamın doz öncesi konsantrasyonlarını yaklaşık %10 yükseltmiştir. Bu antiepileptiklerin doz öncesi konsantrasyonlarındaki artış klinik olarak anlamlı olmayabilir fakat karbamazepin gibi dar terapötik indekse sahip antiepileptikler için doz ayarlamaları düşünülebilir. Everolimusun, CYP3A4'ün substratları olan antiepileptiklerin (klonazepam, diazepam, felbamat ve zonisamid) doz öncesi konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilir (bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Eşzamanlı ketojenik diyet

Ketojenik bir diyetin etkisine mTOR inhibisyonu aracılık edebilir. Klinik veri yokluğunda, everolimus bir ketojenik ajan ile birlikte verildiğinde advers olaylar üzerinde aditif bir etki olasılığı ekarte edilememektedir.

Aşılar

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. VOTUBIA ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı kontraseptifler, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin sterilizasyonu).

VOTUBIA kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisite dahil üreme toksisitesi etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus gebelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve/veya metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. VOTUBIA kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinizan hormon (LH)/folikül stimülan hormon (FSH) dengesizliği gözlenmiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik olmayan bulgulara göre, VOTUBIA ile yapılan tedavi dişi ve erkek fertilitesini

olumsuz yönde etkileyebilmektedir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Hastalara VOTUBIA ile tedavi sırasında yorgunluk yaşamaları halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Çift kör ve açık etiketli tedavi periyotları içeren üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü pivot çalışma ve randomize olmayan açık etiketli, tek kollu bir faz II çalışma VOTUBIA'nın güvenlilik profiline katkı sağlamaktadır (n=612, <18 yaş 409 hasta dahil; medyan maruziyet süresi 27,4 ay [aralık 0,5 ila 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): 1 ila 3 antiepileptik almakta olan TSC'li ve refrakter parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda plasebo karşısında (n=119) düşük ve yüksek everolimus maruziyeti (3-7 ng/ml düşük çukur [LT] aralığı [n=117] ve 9-15 ng/ml yüksek çukur [HT] aralığı [n=130]) ile ek tedaviyi karşılaştıran randomize, çift kör, kontrollü, faz III çalışmadır. Çift kör periyodun medyan süresi 18 haftadır. VOTUBIA'ya kümülatif medyan maruziyet süresi (361 hasta en az bir everolimus dozu almıştır) 20,8 aydır (aralık 0,5 ila 37,9).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Şüpheli doz aşımı durumlarında everolimusun kan düzeylerinin ölçülmesi esastır. Tüm doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemler başlatılmalıdır. Everolimusun diyaliz ile önemli ölçüde uzaklaştırılmadığı kabul edilmektedir (6 saatlik hemodiyaliz ile %10'dan azı uzaklaştırılmıştır).

Pediyatrik popülasyon

Sınırlı sayıda pediyatrik hastaya 10 mg/m/gün dozunun üzerindeki dozlar uygulanmıştır. Bu olgularda herhangi bir akut toksisite belirtisi bildirilmemiştir.