5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, nukleozid ve nukleotid ters transkriptaz inhibitörleri

ATC Kodu: J05AF07

Etki Mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar α, β ve γ'nın zayıf bir inhibitörüdür. 300 µmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite: HIV-1'nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 µmol/l, PBMC'lerdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlarına karşı ise 1.1 µmol/l'dir. Tenofovir ayrıca HIVa€“1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O'ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIV'a karşı etkindir. Tenofovir, MTa€“4 hücrelerinde 4.9 µmol/l'lik ICile HIV-2'ye karşı in vitro aktivite gösterir.

Direnç: Tenofovire duyarlılığı azalmış HIV-1 suşları Ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu invitro olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi değerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV'leri M41L veya L2l0W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV- 1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logkopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi, hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve % 48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logplazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -

0.03 logkopya/ml ve -0.61 logkopya/ml'dir (p < 0.000l). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +l3 hücre/mm'e karşı plasebo için -l1 hücre/mm, p değeri=0.0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG-0.57 logkopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı sırasıyla % 4l ve% 18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 logkopya/ml'dir, hastaların %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların % 43'ünün başlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sırasıyla

%80 ve % 76 iken, bu oranlar stavudin kolunda % 84 ve %80'dir. 144.haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve % 68 iken, bu oran stavudin kolunda % 64 ve % 63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.09 logve -3.09 logkopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm) l44 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 logkopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenz

veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. l44. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBV ile ilgili veriler

İn vitro HBV antiviral aktivitesi : Tenofovirin HBV'ye karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2

2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik ECdeğerleri 0.14 ila 1.5 µmol/l aralığındadlr, CC(%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > l00 µmol/l'dir.

Direnç: Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir HBV mutasyonu tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtTl84G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA18lV ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila l0 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA18lT mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; ECdeğerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç mutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim(GS-US-174- 0102 ve GS-US-I74-0103): Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil l0 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-I74-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALT düzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalışması (HbeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 250	10 mg adefovir dipivoksil n= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 176	10 mg adefovir dipivoksil n= 90
Tam Cevap (%)	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik Cevap (%)	72	69	74	68
Başlangıca HBV DNA azalması (logkopya/ml)	-4.7*	-4.0	-Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler*	-3.7
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALT	76	77	68*	54
Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon	Geçerli değildir	Geçerli değildir	22/21	18/18
HBsAg Kaybı/Serokonversiyon	0/0	0/0	3*/1	0/0

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05,

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-USa€“174a€“0102 çalışması; %91, %56 ve GS-USa€“174a€“0103 çalışması; %69, %9).

GS-USa€“174a€“0102 ve GS-USa€“174a€“0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'u önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozid tedavisi almış hastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastaların tamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim: GS-US-174- 0102 ve GS-US-I74-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketli tenofovir disoproksil fuınarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174- 0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların % 78'i ve % 65'i çalışmaya 288. haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., l92. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fuıırarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240. ve 288 haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n= 250					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş n= 125
Hafta	96	144	192	240	288	96	144	192	240	288
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	89	88	87	84	84
ALT (%) Normalize ALT	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Seroloji (%) HBeAg kaybı/serokonversiyonu	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
HBsAg kaybı/serokonversiyonu	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1

n/a = uygulanmaz.

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240 ve

288. haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n= 176					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş n= 90
Hafta	96	144	192	240	288	96	144	192	240	288
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalize ALT	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Seroloji (%) HBeAg kaybı/serokonversiyon u	26/ 23	29/ 23	34/ 25	38/ 30	37/ 25	24/ 20	33/ 26	36/ 30	38/ 31	40/ 31
HBsAg kaybı/serokonversiyon u	5/4	8/6	11/	11/8	12/8	6/5	8/7	8/7	10/ 10	11/ 10

n/a = uygulanmaz.

İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-1l74-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda (93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94 hastanın (Ishak fıbroz skoru 5 veya 6) % 26'sı (24), Ishak fıbroz skorunda değişim yaşamamış ve

%72'si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. Haftadaki histolojik cevap (%)

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalışması(HbeAg Pozitif)
	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 250	10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş n= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 176c	10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş n= 90
Histolojik Cevap (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIVa€“1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim: 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logkopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 logkopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkinliği ve güvenilirliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alırken, persistan viremisi (HBV DNA ≥ 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması) değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilen hastaların % 60'ına kıyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hastaların %57'si önceden lamivudin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak 24. haftada, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %69'una (36/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %66'sında (35/53) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) HBV DNA ile sonuçlanmıştır (p=0.672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %60'ına (31/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169 kopya/ml [<29IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p=0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın

(n=45) emtrisitabin + tenofovir disoproxil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hasta]arın ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log/ kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61 U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi, hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları ≤ 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fuınarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata kıyasla emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalışması
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n=45)	Emtrisitabin 200 mg/ tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45)	Entekavir (0.5 mg veya 1 mg) n=22
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ile ortaya çıkan AE nedeniyle çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesi) n (%)	3 (%7)	2 (% 4)	2 (% 9)
Serum kreatininde başIangıca göre ≥ 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'lik doğrulanmış serum fosfat n (%)	4 (%9)	3 (%7)	1 (%5)
HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n(%)	31/44 (%70)	36/41 (% 88)	16/22 (%73)
ALT n (%) Normal ALT	25/44 (%57)	31/41 (%76)	12/22 (%55)
CPT'de başlangıca göre≥ 2puanlıkdüşüş n(%)	7/27 (%26)	12/25 (%48)	5/12 (%42)
CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişim	-0.8	-0.9	-1.3
MELD skorunda başlangıca göre ortalama değişim	-1.8	-2.3	-2.6

entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 0.622,

entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.000,

GS-US- 174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin % 76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/2l) 168. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyimi: 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi (HBV DNA ≥ 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/- rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 14l ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomize edilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçta gönüllülerin % 52.5'i HBeAg negatif, % 47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6.5 logkopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 14l gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALT normalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA<400kopya/ml ve 83 gönüllüden 52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%15) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde,

96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n= 39), 96 (n=:24), 144. (n=6), 192 (n=5), 240. (n= 4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=l25) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103 n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir 48 (n= 16) 96 (n= 5), I44. (n=1) 192 (n=2) ve 240.(n =1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) l68 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir

disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-I74-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırken son zaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n = 5) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile iIişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-l : GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-l ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standant tedavi rejimi (OBR) ile kombine halde tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratını plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -

1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve -

0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplam vücut için lomber omurga için -0,34l ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veya zidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n=48) veya 48 hafta boyunca orijinal rejimlerine devam etmeye (n=49) randomize edilmişıir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki haslaların %83'ü ve stavudin. veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur. 48. haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların % 91'i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların

%94'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları. olmuştur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga KMY Z skoru başlangıçta sırasıyla -l.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -

0.471 ve - 0.386 olmuştur. 48. haftadaki (randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir

disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sı'rasıyla lomber oınurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027 olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlı (> % 4) lomber omurga KMY kaybı görülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için

- 0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çekilmiştir (medyan tenofovir disoproksil fumarata maruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B: GS-US-174-0115 Çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA ≥ 10 kopya/ml, yüksek serum ALT (≥ 2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmişi] 12 ila < l8 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Gönüllüler daha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancak interferon bazlı rejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen başka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 ay önce) almış olabilir.

72. Haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88'inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların % 0'ında (0/54) HBV DNA < 400 kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %31'e (13/42) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastaların % 74'ü (26/35) 72. Haftada normalize edilmiş ALT'ye sahip olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almış (n

= 20) ve nükleoz(t)id almış (n= 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n =6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış hastaların % 95'i, nükleoz(t)id almış hastaların %84'ü ve lamivudine dirençli hastaların %83'ü, 72. Haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almış olan 32 hastanın 31'i daha önce lamivudin almıştır. 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA > l0 kopya./ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların

%0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olınuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde % 6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alan gönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764) ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26 (0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama (SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) ve plasebo alan gönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalaına değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan gönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar tüm vücut ve lumbar omulga KMY'sindeki ortalama yüzde artışı, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde sırasıyla %2.84 ve% 4.95 olmuştur. Tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artışı plasebo alan gönüllüle karşılaştırıldığında sırasıyla % 2.53 ve

% 3.19 daha düşüktür. Tenofovir disoproksil fumarat grubunda 3 gönüllünün ve plasebo grubunda 2 gönüllünün omurga KMY' sinde > %4' lük azalma görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür. Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir C, EAA ve Cdeğerleriyle sonuçlanmıştır. Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA'sında yaklaşık

%40 ve C'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 µg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve

%7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratları olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) aracı olduğu in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 µmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklasık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) l ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılarda :

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1 : Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı ˃35 kg olan 8 HIV-l ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cve EAA sırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg / ml ve 3.39 ± 1.22 mcg·saat / ml'dır. Oral yoldan günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < l8 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80ml / dak olan hastalarda 2,185 (%12)ng.saat/ml'den hafıf, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve l5,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cseviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama C1,032 ng/ml ve ortalama EAA42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veya son

dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cve EAA 0-aˆž değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8)

ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalınanın ≥ 5 kat fazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutan dozlaınayı takiben (hastaların ≥ 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinal emiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitif sonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışınalarıya|nızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.