4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VYNDAQEL, erişkin hastalarda vahşi tip veya herediter transtiretin aracılı amiloidoz (ATTR-KM) kardiyomiyopatisi tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, amiloidoz veya kardiyomiyopatili hastaların yönetiminde bilgili bir doktorun gözetimi altında başlatılmalıdır.

Spesifik tıbbi öykü veya kalp yetmezliği veya kardiyomiyopatiyi işaret eden bulgular ile başvuran hastalarda şüphelenildiğinde tafamidise başlamadan önce, ATTR-KM'yi teyit etmek ve AL amiloidozunu dışlanmak için amiloidoz veya kardiyomiyopati yönetiminde bilgili bir doktor tarafından etiyolojik tanı, kemik sintigrafisi ve kan/idrar değerlendirmesi ve/veya biyopsi ile histolojik değerlendirme ve vahşi tip veya kalıtsal olarak karakterize transtiretin (TTR) genotiplemesi gibi uygun değerlendirme araçları kullanılarak yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez ağız yoluyla alınan 1 adet 61 mg VYNDAQEL (tafamidis) kapsüldür

(bkz. bölüm 5.1).

VYNDAQEL, hastalık seyrinde klinik yararın daha belirgin olabileceği, mümkün olan en erken zamanda başlatılmalıdır. Buna karşılık, NYHA Sınıf III'te olduğu gibi amiloide bağlı kardiyak hasar daha ileri olduğunda, tedaviye başlama veya tedaviyi sürdürme kararı, amiloidoz veya kardiyomiyopatisi olan hastaların yönetiminde bilgili bir doktor tarafından verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). NYHA Sınıf IV hastalara dair sınırlı klinik veri mevcuttur.

Dozlamadan sonra kusma olursa ve VYNDAQEL kapsülün bozulmadan kaldığı tespit edilirse, mümkünse ek bir VYNDAQEL dozu verilmelidir. Eğer kapsül tespit edilmezse ek doza gerek yoktur; ertesi gün doza her zamanki gibi devam edilir.

Uygulama şekli:

VYNDAQEL, oral yoldan yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir. Yumuşak kapsüller bütün halinde yutulmalı, ezilmemeli veya bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:‌

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara dair sınırlı veri mevcuttur (kreatinin klerensi 30 ml/dk'ya eşit veya daha az) (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tafamidis çalışılmamıştır ve dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tafamidisin kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon :

Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

VYNDAQEL, etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar, VYNDAQEL alırken uygun doğum kontrolü kullanmalı ve uzun yarılanma ömrü sebebiyle VYNDAQEL ile tedaviyi bıraktıktan sonra 1 ay boyunca uygun doğum kontrolü kullanmaya devam etmelidir (bkz. bölüm 4.6).

VYNDAQEL transtiretin amiloidozu olan hastalarda standart tedaviye eklenmelidir. Doktorlar hastaları izlemeli ve bu tedavi standardının bir parçası olarak organ nakli ihtiyacı da dahil diğer tedavilere olan ihtiyacı değerlendirmeye devam etmelidir. Organ nakli sonrası tafamidis kullanımı ile ilgili veri bulunmadığından, organ nakli yapılan hastalarda VYNDAQEL kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde artış ve tiroksinde düşüş meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

VYNDAQEL ile birlikte kullanılan ürünlerdeki sorbitolün (veya fruktoz) ve besinle alınan sorbitolün (veya fruktoz) ek etkisi de dikkate alınmalıdır.

Oral kullanılan ürünlerdeki sorbitol miktarı beraber kullanıldığı diğer oral ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir.

Bu tıbbi ürün, her kapsülde 44 mg sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan klinik bir çalışmada 20 mg tafamidis meglumin, sitokrom P450 enzimi CYP3A4'ü indüklememiş veya inhibe etmemiştir.

In vitro ortamda tafamidis, 61 mg/gün tafamidis dozunda IC50=1,16 µM ile efluks taşıyıcı BCRP'yi (meme kanserine dirençli protein) inhibe etmektedir ve 61 mg/gün tafamidis dozunun ardından, bu taşıyıcının substratlarıyla (örneğin metotreksat, rosuvastatin, imatinib) klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olabilmektedir. Benzer şekilde tafamidis, IC50=2,9 µM ile OAT1 ve IC50=2,36 µM ile OAT3 (organik anyon taşıyıcıları) alım taşıyıcılarını inhibe etmektedir ve bu taşıyıcıların substratları (örneğin nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, gansiklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalsitabin) ile klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olabilmektedir. In vitro ortamda elde edilen verilere göre OAT1 ve OAT3 substratlarının EAA'sında öngörülen maksimum değişikliklerin, tafamidis 61 mg dozu için 1,25'ten düşük olduğu belirlenmiştir; bu nedenle tafamidis tarafından OAT1 veya OAT3 taşıyıcılarının inhibe edilmesinin klinik açıdan anlamlı etkileşimler ile sonuçlanması beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin tafamidis üzerindeki etkisini değerlendiren hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Laboratuvar testi anormalliği

Tafamidis, serbest tiroksin (T4) veya tiroit stimüle edici hormonda (TSH) eşlik eden bir değişiklik olmadan toplam tiroksin serum konsantrasyonlarını azaltabilmektedir. Toplam tiroksin değerlerindeki bu gözlemin sebebi, tafamidisin TTR tiroksin reseptörüne bağlanma eğiliminin yüksek olması nedeniyle tiroksin bağlanmasının veya TTR'den ayrılmasının azalması olabilir. Tiroit işlev bozukluğu ile tutarlı herhangi bir klinik bulgu gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar, VYNDAQEL alırken uygun doğum kontrolü kullanmalı ve uzun yarılanma ömrü sebebiyle VYNDAQEL ile tedaviyi bıraktıktan sonra 1 ay boyunca uygun doğum kontrolü kullanmaya devam etmelidir.

Gebelik dönemi

VYNDAQEL'in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda gelişimsel toksisite görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

Gebelik döneminde ve hamile kalma potansiyeli olan ve doğum kontrol yöntemi uygulamayan

kadınlarda VYNDAQEL kullanılması önerilmez. Laktasyon dönemi

Var olan veriler tafamidisin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Yeni doğana/bebeğe olan etkisi göz ardı edilemez. VYNDAQEL emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda fertilite bozukluğu gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik ve farmakokinetik profil göz önünde bulundurulduğunda tafamidisin, araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerinde hiçbir etkisinin olmadığına ya da ihmal edilebilir bir etkisinin olduğuna inanılmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlik verileri, 30 aylık plasebo kontrollü çalışmada günlük 80 mg (4x 20 mg olarak uygulanan) tafamidis meglumin verilen ATTR-KM'li 176 hastanın maruziyetini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 5.1)

80 mg tafamidis meglumin ile tedavi edilen hastalardaki advers olayların sıklığı, plasebo ile benzer ve karşılaştırılabilir olmuştur.

Aşağıdaki advers olaylar plaseboya kıyasla 80 mg tafamidis meglumin ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir. Nedensel bir ilişki kurulmamıştır.

Advers olaylar, sistem/organ sınıfı ve aşağıda belirtilen sisteme göre belirlenmiş sıklık kategorisine göre sınıflandırılmıştır; çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (> 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) .:

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Şişkinlik

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testinde artış

VYNDAQEL 61 mg çift kör, plasebo kontrollü, randomize faz 3 çalışmada

değerlendirilmediğinden bu formülasyon için güvenlilik verileri mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekm ekted ir(www.titck.gov.tr;e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800

314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Doz aşımı konusunda minimum düzeyde klinik deneyim mevcuttur. Klinik çalışmalar sırasında ATTR-KM tanısı konan iki hasta, yanlışlıkla tek bir 160 mg tafamidis meglumin dozu almıştır ve bununla ilişkili herhangi bir advers olay olmamıştır. Klinik bir çalışmada sağlıklı gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tafamidis meglumin dozu 480 mg olmuştur. Bu dozda hafif şiddetli arpacık şeklinde tedaviye bağlı bir advers olay raporlanmıştır

Uygulama

Doz aşımı durumunda gerekli standart destekleyici tedbirler alınmalıdır.