VZOLE 200 mg IV infüzyonluk çözelti hazýrlamada kullanýlacak konsantre için toz (1 adet) Klinik Özellikler
Deva Holding A.Ş.
[ 25 January 2022 ]
Deva Holding A.Ş.
[ 25 January 2022 ]
VZOLE, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.
VZOLE'ün saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
|
İntravenöz | Oral(tablet ve süspansiyon) | |
40 kg ve üzerindeki hastalarda | 40 kg'ın altındaki hastalarda | ||
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) | Her 12 saatte bir 6mg/kg | Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) |
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) |
|
|
|
Ciddi invazif Candida/Invazif aspergilloz/ Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar enfeksiyonları | Her 12 saatte bir 4 mg/kg | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) |
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi | Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) |
Özofajiyal Candida enfeksiyonları | Değerlendirilmemiştir. | Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) | Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 ml) |
Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA) sağlamıştır. (bkz. Bölüm 5.2)
Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.
Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5)
Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.4 (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 (Tedavi süresi)).
VZOLE'ün, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6).
VZOLE infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.
Orta - ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, sülfobutil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD) birikim yapar. İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.
İntravenöz SBECD çözücü ajan 55 mL/dk'lık klerens ile hemodiyaliz edilir.
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
| İntravenöz | Oral |
Yükleme dozu (ilk 24 saat) | Her 12 saatte bir 9 mg/kg | Önerilmez. |
İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) | Günde 2 kere 8 mg/kg | Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg) |
Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.
Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.
Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol'ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.
2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).
Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.
Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
Vorikonazole veya VZOLE'ün içeriğindeki içindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.
Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5).
Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).
St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5)
Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz. Bölüm 4.4)
Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VZOLE reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.
Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez a€œQDa€ ile, günde iki kez a€œBIDa€ ile, günde üç kez uygulama a€œTIDa€ ile, a€˜belirlenmemiş' ise a€œNDa€ ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (a†”), altında (a†“) ya da üstünde (a†‘) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAA, EAAve EAAsırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.
Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes'e yol açabilir. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]
Vorikonazol 200 mg BID ile uygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1 kez
Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama |
Efavirenz Ca†‘ %38 Efavirenz EAAa†‘ %44 Vorikonazol Ca†“ %61 Vorikonazol EAAa†“ %77
Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Ca†” Efavirenz EAAa†‘ %17
Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ %23 Vorikonazol EAAa†“ %7 |
Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD'ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır. | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi]
300 mg QD
300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) |
Vorikonazol Ca†“ %69 Vorikonazol EAAa†“ %78
Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†“ % 4 Vorikonazol EAAa†“ %32
Rifabutin Ca†‘ %195 Rifabutin EAAa†‘ %331 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ % 104 Vorikonazol EAAa†‘ %87 |
Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg'a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) olarak 200 mg'dan 350 mg'a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. |
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] | Vorikonazol Ca†“ %93 Vorikonazol EAAa†“ %96 | Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]
Yüksek doz (400 mg BID)
Düşük doz (100 mg BID) |
Ritonavir Cve EAAÏ„ a†” Vorikonazol Ca†“ %66 Vorikonazol EAAa†“ %82
Ritonavir Ca†“ %25 Ritonavir EAAa†“%13 Vorikonazol Ca†“ %24 Vorikonazol EAAa†“ %39 |
Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. |
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) |
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAAa†“ %59 |
Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) |
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır. | Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4). |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] | Vorikonazol Ca†‘ %57 Vorikonazol EAAa†‘ %79 Flukonazol CND Flukonazol EAAND | Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi]
300 mg QD
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama) |
Vorikonazol Ca†“ %49 Vorikonazol EAAa†“ %69
Fenitoin Ca†‘ %67 Fenitoin EAAa†‘ %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Ca†‘ %34 Vorikonazol EAAa†‘ %39 | Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.
Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da 200 mg'dan 400 mg oral BID'e, (vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalarda 100 mg'dan 200 mg oral BID'e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2). |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Antikoagülanlar
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı]
Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] |
Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur
Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir. |
Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. |
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır. | Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz)
Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)
Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz) |
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus C a†‘ 6,6 kat Sirolimus EAA 11 kat
Siklosporin Ca†‘ %13 Siklosporin EAAa†‘ %70
Takrolimus Ca†‘ %117 Takrolimus EAAa†‘ %221 |
Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonrasiklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.
Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]
Oksikodon (10 mg tek doz) |
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Ca†‘ 1,7 kat Oksikodon EAAa†‘ 3,6 kat | Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir. |
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] | R-metadon (aktif) Ca†‘ %31 R- metadon (aktif) EAA a†‘ %47 S-metadon Ca†‘ %65 S-metadon EAAa†‘ %103 | Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. |
Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9 substratları]
İbuprofen (400 mg tek doz)
Diklofenak (50 mg tek doz) |
S-İbuprofen Ca†‘ %20 S-İbuprofen EAAa†‘ %100
Diklofenak Ca†‘ %114 Diklofenak EAAa†‘ %78 |
NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ'lerin dozunun azaltılması gerekebilir. |
Omeprazol (40 mg QD) [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] | Omeprazol Ca†‘ %116 Omeprazol EAAa†‘ %280 Vorikonazol Ca†‘ %15 Vorikonazol EAAa†‘ %41
Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. | Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.
40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Oral Kontraseptifler [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü]
Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) | Etinilöstradiol Ca†‘ %36 Etinilöstradiol EAAa†‘ %61
Noretisteron Ca†‘ %15 Noretisteron EAAa†‘ %53
Vorikonazol Ca†‘ %14 Vorikonazol EAAa†‘ %46 |
Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]
Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte)
Fentanil (5 μg/kg tek doz) |
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAAa†‘ 6 kat
Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAAa†‘ 1,34 kat | Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir. |
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır. | Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır. | Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır. | Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir) [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI'ler) (örn. delavirdin, nevirapin) [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI'ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI'lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Ca†‘ %18 Vorikonazol EAAa†‘ %23 | Doz ayarlaması yok |
Digoksin (0,25 mg QD) [P- gp substratı] | Digoksin Ca†” Digoksin EAAa†” | Doz ayarlaması yok |
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | Indinavir Ca†” Indinavir EAAa†”
Vorikonazol Ca†” Vorikonazol EAAa†” | Doz ayarlaması yok |
Makrolid antibiyotikleri
Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]
Azitromisin (500 mg QD) |
Vorikonazol Cve EAA a†”
Vorikonazol Cve EAA a†”
Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. |
Doz ayarlaması yok |
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı] | Mikofenolik asit Ca†” Mikofenolik asit EAAa†” | Doz ayarlaması yok |
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] | Prednizolon Ca†‘ %11 Prednizolon EAAa†‘ %34 | Doz ayarlaması yok |
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Cve EAA a†” | Doz ayarlaması yok |
Gebelik kategorisi: D.
Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VZOLE gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VZOLE tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.
VZOLE'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi olabilir.
VZOLE, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.
Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.
Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.
En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.
İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit
Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)
Yaygın : Agranülositoz, pansitopeni, trombositopeni, lökopeni, anemi Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili
Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık Seyrek : Anafilaktik reaksiyon
Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek : Hipertiroidizm
Çok yaygın : Periferik ödem
Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi
Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon, konfüzyonel durum
Çok yaygın :Baş ağrısı
Yaygın :Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni, parestezi, somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali
Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ensefalopati, ekstrapiramidal sendrom, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk
Seyrek : Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus
Çok yaygın :Görmede bozukluk
Yaygın :Retinal kanama
Yaygın olmayan :Optik sinir bozuklukları, papilla ödemi, okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit
Seyrek :Optik atrofi, korneada opaklaşma
Yaygın olmayan :Hipoakuzi, vertigo, tinnitus
Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi
Seyrek :Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim
Yaygın :Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit
Çok yaygın :Solunum zorluğu
Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,
Çok yaygın :Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı
Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı
Yaygın olmayan :Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı
Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit
Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis
Çok yaygın :Döküntü
Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik
dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema
Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü
Bilinmiyor :Kutanöz lupus eritematozus, çillenme, lentigo
Yaygın :Sırt ağrısı Yaygın olmayan :Artrit Bilinmiyor :Periostit
Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit
Çok yaygın : Pireksi
Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık
Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı
Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış
*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.
Febril nötropeni ve nötropeni dahil
Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.
Vorikonazol 121 mL/dak'lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü,
55 ml/dak.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve SDECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.