4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Venöz tromboz ve ardından gelişen pulmoner embolinin (PE) profilaksi ve tedavisinde,

Atrial fibrilasyon (AF) ve/veya kalp kapağı replasmanı ile ilişkili tromboembolik komplikasyonların profilaksi ve tedavisinde,

Miyokard enfarktüsü (MI) ardından gelişen ölüm, rekürrent MI ve inme ya da sistemik emboli gibi tromboembolik olay riskinin azaltılması.

Kullanım kısıtlamaları

WARFMADİN'in varolan bir trombüs üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ve iskemik doku hasarını geri döndürmez. Bununla beraber, bir trombüs oluştuğu zaman antikoagülan tedavisinin amaçları, oluşan pıhtının daha fazla büyümesini engellemek ve ciddi veya olası fatal sekelle sonuçlanabilecek sekonder tromboembolik komplikasyonları engellemektir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

INR değerinin terapötik aralıkta olmasının sağlanması için gerekli doz kişiye göre değişir. İlk doz uygulaması ardından INR değerinin terapötik aralıkta stabil hale gelene kadar (genellikle 3. ya da 4. gün) günlük INR ölçümü yapılmalıdır. Başlangıç dozu tipik olarak günde 2,5 a€“ 5 mg'dır. INR yanıtı yakından izlenerek ve tedavi endikasyonu düşünülerek hastaya göre uygun doz ayarlanmalıdır.Hemorajik riski artmış hastalarda (örneğin, yaşlı ya da yeti yitimi olan hastalar, karaciğer yetmezliği ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, varfarine karşı duyarlılığı arttırdığı bilinen ilaçları kullanan hastalar, belli etnik gruplardaki hastalar ve diğer nedenlerle hemorajik komplikasyon riski artmış hastalar) başlangıç dozu doz aralığının en altı olmalıdır.

Hemorajik olan/olmayan komplikasyonları artırabileceğinden ve pıhtı oluşumuna karşı daha hızlı bir koruma sağlamadığından yükleme dozunun rutin olarak kullanımı önerilmez.

Venöz tromboemboli (derin ven trombozu [DVT] ve pulmoner emboli [PE] dahil)

Venöz tromboembolisi olan hastalarda varfarin dozu tüm tedavi boyunca INR değerinin 2,5 (aralık 2 - 3) olmasını sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır.

Geçici (geri dönüşlü) bir risk faktörüne sekonder gelişen DVT ya da PE hastalarında 3 aylık varfarin tedavisi önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik (Tromboemboli riski yüksek olan mekanik kalp kapağına sahip gebe kadınlar dışında)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARI: KANAMA RİSKİ

WARFMADİN majör ve fatal kanamaya neden olabilir. Kanama ihtimali tedavinin ilk ayında yüksektir. Kanama açısından risk faktörleri şunlardır: yüksek yoğunlukta antikoagülasyon (INR > 4,0), yaş ≥65, INR değerlerinin değişkenlik gösterme öyküsü, gastrointestinal kanama öyküsü, hipertansiyon, serebrovasküler hastalık, anemi, malignite, travma, böbrek yetmezliği, bazı genetik faktörler ve uzun süreli Varfarin tedavisi. INR > 4,0 hastaların çoğunda ek bir terapötik yarar sağlamazken yüksek patolojik kanama riski ile ilişkilidir. Tedavi uygulanan tüm hastalarda düzenli INR takibi gerçekleştirilmelidir. Kanama riski yüksek olanlarda daha sık INR takibi yapılması, istenen INR değerine göre dikkatli doz ayarlaması ve klinik durum için uygun olan en kısa süreli tedavi uygulanması yararlı olabilir. Bununla birlikte INR değerinin terapötik aralıkta tutulması kanama riskini ortadan kaldırmaz.

İlaçlar, diyet değişiklikleri ve diğer faktörler WARFMADİN tedavisinin sağladığı INR değerini etkiler. Bitkisel ilaçlar dahil olmak üzere başka ilaçların başlanması, kesilmesi ya da doz değişikliği sırasında INR daha sık takip edilmelidir. Hastalara kanama riskini minimize edecek önlemleri almaları, kanama belirtileri ya da semptomlarını bildirmeleri söylenmelidir.

Doku nekrozu

Deri ve diğer dokularda nekroz ve/veya gangren yaygın olmamakla birlikte (< % 0,1) ciddi bir risktir. Nekroz lokal tromboz ile ilişkili olabilir ve genellikle WARFMADİN tedavisi başlandıktan sonra birkaç gün içinde ortaya çıkmaktadır. Şiddetli nekroz olgularında etkilenen doku, uzuv, meme veya penisin debridmanı veya amputasyonu ile tedavi edildiği bildirilmiştir.

Nekrozun altta yatan bir hastalık nedeniyle gelişip gelişmediğinin saptanması için dikkatli bir klinik değerlendirme yapılması gerekir. Çeşitli tedavi girişimleri denenmiş olmakla birlikte nekroz için tek tip etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Nekroz gelişirse WARFMADİN tedavisi sonlandırılmalıdır. Antikoagülasyon tedavisi ihtiyacı sürüyorsa alternatif ilaçlar düşünülmelidir.

Kalsifilaksi

Kalsifilaksi vasküler kalsifikasyon ve deri nekrozuna sebep olan çok seyrek fakat ciddi bir durumdur. Ölüm oranı yüksektir. Aynı zamanda kalsifik üremik arteriolopati olarak da bilinmektedir.

Bu durum en yaygın olarak, son evre böbrek hastalığı nedeniyle diyaliz uygulanan hastalarda veya protein C veya S eksikliği, hiperfosfatemi, hiperkalsemi, veya hipoalbuminemi gibi bilinen risk faktörleri taşıyan hastalarda gözlenmektedir.

Varfarin kullanan hastalarda kalsifilaksi vakaları raporlanmıştır. Vakalarda yaygın olarak önceden var olan böbrek hastalığı raporlanmıştır, fakat bazı raporlarda normal böbrek fonksiyonları bildirilmiştir. Bu hastalarda kalsifilaksi tanısı konulduğunda WARFMADİN tedavisi kesilmeli, özgün kalsifilaksi destek tedavisine başlanmalı ve alternatif antikoagülan tedavi düşünülmelidir.

Akut böbrek hasarı

Değişmiş glomerüler bütünlüğü veya böbrek rahatsızlığı hikayesi olan hastalarda WARFMADİN kullanımı ile beraber, muhtemelen aşırı antikoagülasyon ve hematüri episodları ile bağlantılı olarak, akut böbrek hasarı gelişebilir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda antikoagülasyon izleminin daha sık yapılması tavsiye edilmektedir.

Sistemik ateroemboli ve kolesterol mikroembolisi

WARFMADİN ile yapılan antikoagülan tedavi ateromatöz plak embolisini artırabilir. Sistemik ateroemboli ve kolesterol mikroembolisi embolizasyon yerine bağlı olarak çeşitli belirti ve semptomlarla görülebilir. En yaygın tutulan viseral organlar böbrekler olup bunu pankreas, dalak ve karaciğer izler. Bazı olgularda nekroz ya da ölüme yol açabilir. Ayaklardaki mikroemboliden kaynaklanan sendrom a€œayak parmaklarında morarmaa€ (purple toe syndrome) olarak bilinir. Böyle bir fenomen gözlendiğinde WARFMADİN tedavisi kesilmeli ve antikoagülasyon tedavisi ihtiyacı sürüyorsa alternatif ilaçlar düşünülmelidir.

Heparine bağlı trombositopeni

WARFMADİN heparine bağlı trombositopenisi (HIT), heparine bağlı trombositopeni ve tromboz sendromu (HITTS) olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak kullanılmamalıdır. HIT ve HITTS olan hastalarda heparin tedavisi kesilip varfarin tedavisi başlandığında veya sürdürüldüğünde, ekstremitede iskemi, nekroz ve gangren görülmüştür. Bazı hastalarda etkilenmiş bölgenin amputasyonundan doğan sekel ve/veya ölüm gözlenmiştir. WARFMADİN tedavisi trombosit sayısı normal düzeye döndüğünde düşünülebilir.

Mekanik kalp kapağı olan gebe kadınlarda kullanım

WARFMADİN gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olabilir. WARFMADİN gebelikte kontrendike olmakla birlikte WARFMADİN kullanımının potansiyel yararı tromboembolik riski yüksek olan mekanik kalp kapakçığı olan gebe kadınlarda riskten fazla olabilir. Bu durumda WARFMADİN başlanması ve sürdürülmesi kararı, hastanın tıbbi durumunun özel risk ve yararları ile güncel tıbbi kılavuzlar dikkate alınarak hasta ile birlikte gözden geçirilmelidir. Gebelikte WARFMADİN maruziyeti tanımlanmış bir majör konjenital

malformasyon paterni (Varfarin embriyopatisi ve fetotoksisitesi), ölümcül fetal hemoraji, spontan düşük riskinde artış ve fetal mortaliteye neden olur. Bu ilaç gebelik sırasında kullanıldığında ya da ilaç kullanırken hasta gebe kalırsa, hastaya fetüsün potansiyel zararları konusunda bilgi verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Üreme potansiyeli olan kadınlar

Gebelikte WARFMADİN maruziyeti gebeliğin kaybına, doğum kusurlarına ya da fetal ölüme neden olabilir. WARFMADİN tedavisi uygulanan ve üreme potansiyeli olan kadınlarla gebelik planlaması tartışılmalıdır.

Varfarin tedavisinin riskini artırabilecek diğer klinik durumlar

Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç değişikliği, bitkisel ilaçlar ve diyet tek başına ya da kombinasyon halinde hastanın varfarin dahil antikoagülanlara yanıtını etkileyebilir.

İlaçlar farmakodinamik ya da farmakokinetik mekanizmalar yoluyla WARFMADİN ile etkileşime girebilir. WARFMADİN ile söz konusu olan ilaç etkileşimlerinin farmakodinamik mekanizmaları sinerji (hemostaz bozukluğu, pıhtılaşma faktörü sentezinde azalma), kompetitif antagonizma (K vitamini) ve K vitamini metabolizmasının fizyolojik kontrol döngüsünde değişikliktir (kalıtsal direnç). WARFMADİN ile söz konusu olan ilaç etkileşimlerinin farmakokinetik mekanizmaları esas olarak enzim indüksiyonu, enzim inhibisyonu ve plazma proteinine bağlanmada azalmadır. Bazı ilaçların birden fazla mekanizmayla etkileşime girebileceğini belirtmek gerekir.

Bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere başka bir ilaç başlanırken ya da kesilirken ya da kısa süreli kullanılacak ilaç (örn. antibiyotik, antifungal, kortikosteroid) bile olsa dozu değiştirilirken daha sık INR izlemi yapılmalıdır.

WARFMADİN ile etkileşimi ya da kanama ile ilişkili advers reaksiyonları hakkında bilgi almak için eş zamanlı kullanılan ilaçların ürün bilgilerine bakılmalıdır.

CYP450 etkileşimleri

Varfarin metabolizmasına katılan CYP450 izozimler CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 ve 3A4'ü içerir. Daha güçlü olan varfarin S enantiomeri CYP2C9 ve R enantiomeri CYP1A2 ve 3A4 ile metabolize olmaktadır.

CYP2C9, 1A2 ve/veya 3A4 inhibitörleri varfarin maruziyetini artırarak varfarin etkisini artırma (INR artışı) potansiyeline sahiptir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapabilecek her kadının antikoagülan tedavisi sırasında dikkatli olması lazımdır. Eğer hasta bu ilaçla tedavi görüyorken hamile kalırsa, fetüs üzerindeki etkisi anlatılmalı ve hamileliğe son verilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve WARFMADİN'in son dozundan sonra en az bir ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Tibolon içeren östrojen ilaçları, medroksiprogesteron ve megestrol içeren progesteron ilaçları WARFMADİN ile etkileşime girerek INR artışına yol açarken, östrojen içeren lasofoksifen, raloksifen WARFMADİN ile etkileşerek INR azalmasına yol açmaktadır.

Gebelik dönemi

WARFMADİN, tromboemboli riski yüksek olan mekanik kalp kapağına sahip gebe kadınlar dışında gebelik döneminde kontrendikedir.

WARFMADİN gebelik döneminde uygulandığında fetüse zarar verebilir. Gebelikte WARFMADİN maruziyeti belli bir paterne sahip majör konjenital malformasyonlara (varfarin embriyopatisi ve fetotoksisitesi), ölümcül fetal hemoraji, spontan düşük ve fetal mortalite riskinde artışa neden olur. WARFMADİN gebelik sırasında kullanılır ya da hasta ilacı kullanırken gebe kalırsa hasta fetüs için potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tedavi bittikten sonra en az 1 ay daha doğum kontrolü gereklidir.

İnsanlarda varfarin plasentayı geçer ve fetal plazma konsantrasyonları maternal değerlere yaklaşır. Gebeliğin ilk trimesterinde varfarin maruziyeti fetüslerin yaklaşık %5'inde konjenital malformasyon paternine neden olmuştur. Varfarin embriyopatisi noktalı epifiz (kondrodisplazi punktata) ile birlikte ya da tek başına nazal hipoplazi ve büyüme geriliği (düşük doğum ağırlığı dahil) ile karakterizedir. Merkezi sinir sistemi ve göz anormallikleri de bildirilmiştir (korpus kallozum agenezisi ile karakterize dorsal orta hat displazisi, Dandy-Walker malformasyonu, orta hat serebellar atrofi ve optik atrofi ile karakterize ventral orta hat displazisi). Mental retardasyon, körlük, şizansefali, mikrosefali, hidrosefali ve diğer advers gebelik sonlanımları ikinci ve üçüncü trimesterde varfarin maruziyeti ardından bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

15 emziren anneye ilişkin yayınlanmış veriye göre varfarin anne sütünde saptanmamıştır. Zamanında doğan ve emzirilen 15 bebekten altısında protrombin zamanının beklenen aralıkta olduğu bildirilmiştir. Protrombin zamanı diğer 9 bebekte bakılmamıştır. Emzirilen bebekler ekimoz ya da kanama açısından izlenmelidir. Prematüre bebeklerde etkisi değerlendirilmemiştir. WARFMADİN emziren kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Emzirilen bebekte kanama dahil potansiyel ciddi yan etkiler sebebiyle emziren kadınların WARFMADİN ile tedavi edilmesine karar verilirken, emzirmenin gelişim ve sağlık açısından faydalarının yanında annenin WARFMADİN kullanımına ilişkin klinik ihtiyacı ve WARFMADİN'in veya annenin altta yatan rahatsızlığının emzirilen bebeğe potansiyel yan etkileri dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

WARFMADİN'in üreme yeteneği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bilinmiyor: Doku ve organlarda fatal veya fatal olmayan hemoraji

Hemoraji (minör kanama - fatal sonlanımlı dahil şiddetli kanama) WARFMADİN tedavisi sırasında ortaya çıkabilir. Hemoraji herhangi bir doku ya da organda görülebilir ve ilgili semptom ve komplikasyonları ile birlikte iç ya da dış kanama halinde gelişebilir.

Tipik olarak etkilenen vücut sistemleri üst (dişeti kanaması, hematemez) ya da alt (melena, hematokezi, rektal kanama) gastrointestinal sistem, retroperitoneal bölge, solunum yolları (epistaksis, hemoptizi, nadiren pulmoner alveolar hemoraji), genitoüriner sistem (hematüri, vajinal kanama, menoraji) ve deriyi (kontüzyon, ekimoz ve peteşi) içerir.

İntrakranial hemoraji ya da spinal hematom dahil merkezi sinir sistemi kanaması, oküler, intraartiküler, plöral, perikardiyal, adrenal ve hepatik hemoraji de ortaya çıkabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Çok seyrek: Adrenal hemoraji

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi*, baş ağrısı*

Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji, parestezi* Seyrek: Paralizi*

Çok seyrek: Spinal hematom

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Letarji*

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde hemoraji

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı*

Çok seyrek: Perikardial hemoraji

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemoraji, hipotansiyon*, senkop* Seyrek: Şok*, vaskülit

Çok seyrek: Sistemik kolesterol mikroembolizmi, ayak parmaklarında morarma (mor ayak parmağı sendromu)*, arteriyel emboli, yağ embolisi, nekroz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis, dispne*, hemoptizi

Yaygın olmayan: Hemotoraks Seyrek: Pulmoner alveolar hemoraji Çok seyrek: Pulmoner kalsifikasyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı*, diyare, tat almada bozukluk, dişeti kanaması, bulantı, rektal kanama, kusma Yaygın olmayan: Karında distansiyon, disjözi, disfaji*, gaz/şişkinlik, hematemez, melena

Seyrek: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekimoz, kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, peteşi, ürtiker Seyrek: Deri nekrozu

Çok seyrek: Bülloz dermatit Bilinmiyor: Kalsifilaksi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji*, miyalji* Yaygın olmayan: Hemartroz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri, kolestatik hepatit (WARFMADİN ve tiklopidinin birlikte uygulanmasıyla ilişkilendirilmektedir.)

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Vajinal hemoraji Çok seyrek: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni*, yorgunluk*, şişlik* Yaygın olmayan: Titreme, bitkinlik*, ağrı* Çok seyrek: Solukluk*

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Hepatik enzim yükselmesi

* Hemorajik komplikasyonlar sonucu ortaya çıkan semptomlar ya da tıbbi durumlar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Aşırı antikoagülasyon oluşmasının belirtisi kanamadır (dışkıda ya da idrarda kan görülmesi, aşırı menstural kanama, melena, peteşi, ciltte aşırı çürük oluşumu ya da yüzeysel yaralardan sürekli sızıntı, hemoglobinde açıklanamayan düşme).

Tedavi:

Aşırı antikoagülasyonun tedavisi INR düzeyi, beraberinde kanama olup olmaması ve klinik koşullar temelinde yapılır. WARFMADİN antikoagülasyonu WARFMADİN tedavisinin kesilmesi ve gerektiğinde oral veya parenteral K1 vitamini uygulanmasıyla kontrol altına alınabilir.

K1 vitamini kullanımı takiben uygulanacak WARFMADİN tedavisine karşı ortaya çıkacak yanıtı azaltır ve hastalar uzamış INR değerinin hızlı şekilde geri dönmesi ardından tedavi öncesi trombotik duruma geri dönebilir. WARFMADİN uygulamasının yeniden başlatılması K vitamininin etkisini geri çevirir ve dikkatli bir doz ayarlamasıyla yeniden bir terapötik INR elde edilebilir. Hızlı antikoagülasyon endike olduğu takdirde başlangıç tedavisi olarak heparin tercih edilebilir.

WARFMADİN'in etkisinin hemen tersine çevrilmesi gerektiğinde protrombin kompleks konsantresi (PCC), taze donmuş plazma ya da aktive Faktör VII tedavileri düşünülebilir. Bu kan ürünlerinin kullanılması hepatit ve diğer viral hastalıklara ilişkin bir risk ortaya çıkarmaktadır; PCC ve aktive Faktör VII tromboz riski artışı ile de ilişkilidir. Bu nedenle bu ürünler yalnızca WARFMADİN doz aşımına sekonder gelişen istisnai ya da yaşamı tehdit edici nitelikte kanama epizodları söz konusu olduğunda kullanılmalıdır.