5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06 AX12

Etki mekanizması:

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri alınımı üzerinde minimal etkiye sahiptir ve monoamin oksidazı inhibe etmez.

Antidepresan olarak bupropiyonun etki mekanizması bilinmemektedir ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği tahmin edilmektedir.

Klinik etkililik:

Bupropiyonun antidepresan aktivitesi, majör depresif bozukluğu (MDB) olan toplamda 1155 WELLBUTRIN XL hastası ve 1868 WELLBUTRIN SR hastasını içeren bir klinik programda araştırılmıştır. 3'ü AB'de 300 mg/güne varan dozlarda ve 4'ü ABD'de 450 mg/gün'e varan esnek bir doz aralığında olmak üzere, toplamda 7 çalışmada WELLBUTRIN XL'in etkililiği incelenmiştir. Buna ilaveten, WELLBUTRIN SR ile MDB'de yürütülen 9 çalışmanın WELLBUTRIN XL'nin (günde bir kez) WELLBUTRIN SR (günde iki kez) tablete biyoeşdeğerliğinde destekleyici olduğu kabul edilmektedir.

WELLBUTRIN XL, 150-300 mg aralığında dozların kullanıldığı birebir aynı iki çalışmanın birinde Montgomery Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (MADRS) toplam skorundaki iyileşme ile ölçüldüğü üzere plaseboya kıyasla istatistiksel üstünlük göstermiştir. Yanıt ve remisyon oranları da plaseboya kıyasla WELLBUTRIN XL ile istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksektir. Yaşlı hastalarda yürütülen üçüncü bir çalışmada, plaseboya kıyasla istatistiksel üstünlük birincil parametre olan MADRS'deki başlangıca göre ortalama değişiklikte (ileri taşınan son gözlem noktası) sağlanamamış olsa da ikincil bir analizde (gözlenen vaka) istatistiksel olarak anlamlı etkiler görülmüştür.

WELLBUTRIN XL (300-450 mg) ile ABD'de yürütülen 4 çalışmanın 2'sinde birincil sonlanım noktasında anlamlı fayda gösterilmiştir. İki pozitif çalışmadan biri MDB'li hastalarda plasebo kontrollü bir çalışma ve diğeri MDB'li hastalarda aktif kontrollü bir çalışmadır.

Bir relaps önleme çalışmasında, açık etiketli WELLBUTRIN SR (300 mg/gün) ile 8 haftalık akut tedaviye yanıt veren hastalar 44 ilave hafta boyunca ya WELLBUTRIN SR ya da plaseboya randomize edilmiştir. WELLBUTRIN SR birincil sonuç ölçümünde plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük göstermiştir (P<0,05). Etkinin 44 haftalık çift kör takip periyodu sırasında korunma insidansı WELLBUTRIN SR ve plasebo için sırasıyla %64 ve

%48'dir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kaydında ilk trimesterde bupropiyona prenatal maruziyetli gebeliklerde prospektif olarak gözlenen kardiyak doğum kusurları oranı 9/675'tir (%1,3).

Retrospektif bir çalışmada, bupropiyona binin üzerinde ilk trimester maruziyetinde konjenital veya kardiyovasküler malformasyonlar için diğer antidepresanların kullanılmasına kıyasla daha yüksek bir oran tespit edilmemiştir.

Ulusal Doğum Kusurları Önleme Çalışmasından verilerin kullanıldığı retrospektif bir çalışmada, kendi kendine bildirilen erken gebelikte maternal bupropiyon kullanımı ve bebekte sol kalp çıkış yolu defekti görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmiştir. Maternal bupropiyon kullanımı ile kardiyal defekt veya herhangi bir kalp defekti arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Kusurları Çalışmasından verilerde ilave bir analizde maternal bupropiyon kullanımı ile sol çıkış yolu kalp defektlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, ilk trimester sırasında tek başına bupropiyon kullanımını takiben ventriküler septal defektler için istatistiksel anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmada, plaseboya kıyasla değiştirilmiş salımlı bupropiyon tabletlerin (450 mg/gün) sabit duruma kadar 14 günlük doz uygulamasından sonra QTcF aralığında üzerinde klinik anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropiyon hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazma konsantrasyonları (C) yaklaşık 5. saatte gözlenmektedir. Kararlı durumda, hidroksibupropiyonun Cve AUC değerleri bupropiyonun sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 katıdır. Treohidrobupropiyonun kararlı durumdaki C'ı bupropiyonunkine benzerdir ve AUC yaklaşık 5 kat daha yüksektir; diğer yandan eritrohidrobupropiyonun plazma konsantrasyonları bupropiyonunkine benzerdir. Hidroksibupropiyonun pik plazma düzeylerine 7. saatte, eritrohidrobupropiyon ve treohidrobupropiyon için bu düzeylere 8. saatte ulaşılmaktadır. Bupropiyon ve onun aktif metabolitleri olan hidroksibupropiyonun ve treohidrobupropiyonun AUC ve Cdeğerleri, tekli dozları takiben 50-200 mg doz aralığında ve kronik doz uygulamasını takiben 300-450 mg/gün doz aralığında dozla orantılı olarak artmaktadır.

Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Diğer yandan üriner atılım verileri, bupropiyon dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Besinlerle birlikte alınması, modifiye salımlı bupropiyon tabletlerin emilimini önemli ölçüde etkilemez.

Dağılım:

Bupropiyon, yaklaşık 2000 L'lik görünür dağılım hacmi ile geniş ölçüde dağılır.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta düzeyli bağlanma gösterir (sırasıyla %84, %77 ve %42).

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanlarda geniş kapsamlı olarak metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir: hidroksibupropiyon ve amino alkol izomerleri, treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Bu metabolitler, plazma konsantrasyonları bupropiyonunki kadar yüksek ya da ondan daha yüksek olduğu zaman klinik önem taşıyabilir. Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek idrarla atılır. Bu inaktif metabolitlerin bazıları tam olarak karakterize edilmemiş olup, konjugatları da içerebilir.

İn vitro çalışmalar, bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Bu sürece CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 ise daha az dahil olurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahil olurken, sitokrom P450 izoenzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450 karşısındaki inhibisyon potansiyeline ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de Kdeğerleri sırasıyla 21 ve 13,3 mikromolar olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben, kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. İnsanlarda, önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süre ile bupropiyon kullanan hasta ya da gönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg C-bupropiyon verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87'si idrarda,

% 10'u feçeste belirmiştir. Bupropiyon dozunun yalnızca % 0,5'inin değişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur. C-bupropiyon dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olarak saptanmıştır.

Bupropiyon hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama sanal klerens yaklaşık 200 L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Bupropiyon ile karşılaştırıldığında treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanma ömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat) ve kararlı durum AUC değerleri sırasıyla 8 ve 1,6 kat daha yüksektir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 8 gün içinde ulaşılmaktadır.

WELLBUTRIN XL yavaş salımlı tablet kaplamaları gastrointestinal sistem geçişleri esnasında bozulmadan kalabilirler ve dışkı ile atılabilirler.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Bupropiyonun ve majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir. Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda sınırlı veriler bupropiyon ve/veya metabolitlerine maruziyetin arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ila orta şiddette siroz görülen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı fark göstermezken bireysel hastalar arasında daha fazla değişenlik gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatik sirozu olan hastalar için bupropiyon Cve AUC değerleri sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle kıyaslandığında önemli düzeyde artmış olup (ortalama fark sırasıyla yaklaşık %70 ve 3 kat), daha değişkendir ve ortalama yarılanma ömrü de daha uzun olmuştur (yaklaşık %40 kadar). Hidroksibupropiyon için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cdaha düşükken (yaklaşık %70 kadar) ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) ve medyan Tdaha geç (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömürleri daha uzundur (yaklaşık 4 kat kadar). Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cdaha düşük olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) ve ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %50 kadar); medyan Tdaha geçtir (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 2 kat kadar) (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılarda yürütülen farmakokinetik çalışmalar değişken bulgular göstermiştir. Bir tekli doz çalışması, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin daha genç yetişkinlerdekinden farklı olmadığını göstermiştir. Bir diğer tekli ve çoklu doz farmakokinetik çalışması bupropiyon ve metabolitlerinin birikiminin yaşlılarda daha büyük bir boyutta meydana gelebileceğini düşündürmüştür. Klinik deneyimde yaşlı ve genç hastalar arasında tolerabilitede farklar tanımlanmamıştır, ancak yaşlı hastalarda daha fazla duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4).

Bupropiyonun alkol ile in vitro salımı:

In vitro testleri, yüksek alkol konsantrasyonlarında (%40'a kadar) bupropiyonun modifiye edilmiş salım formülasyonundan daha hızlı salındığını göstermiştir (2 saatte %20'ye kadar çözünmüştür) (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maksimum önerilen insan dozunda elde edilene benzer maruziyetlerde sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları (maruziyete ilişkin sistemik verilere dayalı olarak) fertilite, gebelik ve fetal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya koymamıştır. mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun yedi katına kadar olan dozlar verilen tavşanlarda yürütülen üreme toksisite çalışmalarında (maruziyete ilişkin sistemik veri bulunmamaktadır), iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişikliklerin veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiştir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda, insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon doz ile ilişkili şu semptomlara neden olmuştur: sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı. Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonu sonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlarda birbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalardakaraciğerdedeğişiklikler görülmüştür. Bu

önerilen dozlarda kullanılan bupropiyon kendi metabolizmasının indüksiyonuna neden olmamaktadır. Bu sonuçlar, laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin, bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığı izlenimini vermektedir.

Genotoksisite verileri bupropiyonun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahipken memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden, insanlarda genotoksik etki potansiyelinden kaygı duymaya gerek yoktur. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar, bu türlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doğrulamaktadır.