XELJANZ 5 mg 56 film KAPLI tablet { 8681308090003 } Farmakolojik Özellikler

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.

[ 22 March  2016 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    ATC kodu: L04AA29

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Selektif Immünosüpresanlar.

    Etki mekanizması

    Tofasitinib, JAK ailesinin güçlü, selektif bir inhibitörüdür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2'yi inhibe eder. Buna karşılık, tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir. Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleri olarak sinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik sitokin reseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3'ün inhibisyonu, interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleri azaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.

    Farmakodinamik etkiler

    RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavi başlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavinin sonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarında

    doza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki (CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsız karakterdedir.

    Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranında gözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğal öldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73'lük bir artış gözlenmiştir. CD19+B hücrelerinin sayısında uzun süreli tofasitinib tedavisinden sonra başka artışlar gözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesini takiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).

    RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu da sistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

    RA hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ile gözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eski haline dönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresini işaret etmektedir.

    Aşı çalışmaları

    Günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her iki grupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıt verenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinib monoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alan hastalarda %77'dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyunca günde iki kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokal polisakkarit aşıları ile yapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.

    RA hastalarında, günde iki kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir herpes virüs aşısı ile immünize edilmiş daha önce MTX kullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftada hem tofasitinib ve hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV'ye humoral ve hücreselyanıtlara dair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir. Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti- varisella antikoru bulunmayan bir hastada aşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşunun yayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hasta standart antiviral ilaç tedavisi sonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsa da sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıt vermiştir (bkz. bölüm 4.4).

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Romatoid artrit

    Tofasitinib film kaplı tabletin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6 randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4'te çalışma tasarımına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

    Tablo 4: RA'lı hastalarda günde iki defa 5 mg ve 10 mg tofasitinib dozlarının faz 3 klinik

    çalışmaları

    Çalışmalar

    Çalışma I

    (ORAL

    Solo)

    Çalışma II (ORAL

    Sync)

    Çalışma III (ORAL

    Standar

    d)

    Çalışma IV (ORAL

    Scan)

    Çalışma V (ORAL

    Step)

    Çalışma VI (ORAL

    Start)

    Çalışma VII (ORAL

    Strategy)

    Popülasyon

    DMARD- IR

    DMAR D-IR

    MTX-IR

    MTX-IR

    TNFi-IR

    MTX-naifa

    MTX-IR

    Kontrol

    Plasebo

    Plasebo

    Plasebo

    Plasebo

    Plasebo

    MTX

    MTX, ADA

    Önceki

    tedavi

    Yok

    csDMA

    RD'lar

    MTX

    MTX

    MTX

    Yok

    3 Paralel kollu:

    +MTX

    Önemli

    özellikler

    Mono

    terapi

    Çeşitli csDMA RD'lar

    Aktif kontrol (ADA)

    X-Ray

    TNFi-IR

    Monoterapi

    , Aktif komperatör (MTX),

    X-Ray

    MTX'li ve MTX'siz tofasitinibin MTX'li ADA ile karşılaştırılması

    Tedavi alan hasta sayısı)

    610

    792

    717

    797

    399

    956

    1,146

    Toplam çalışma

    süresi

    6 ay

    1 yıl

    1 yıl

    2 yıl

    6 ay

    2 yıl

    1 yıl

    Koprimer etkililik sonlanım

    noktasıc

    3. ay: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(ESR)

    <2,6

    6. ay: ACR20 DAS28- 4(ESR)

    <2,6

    3. ay: HAQ-DI

    6. ay: ACR20 DAS28- 4(ESR)<

    2,6

    3. ay: HAQ-DI

    6. ay: ACR20 mTSS DAS28- 4(ESR)<

    2,6

    3. ay: HAQ-DI

    3. ay: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(ESR)

    <2,6

    6. ay: mTSS ACR

    70

    6. ay: ACR50