XELTABIN 500 mg 120 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler
TEVA İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 5 October 2012 ]
TEVA İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 5 October 2012 ]
Farmakoterapötik grubu: Sitostatik ajan, ATC kodu: L01BC06 Etki mekanizması
Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitotoksik bir ajan olarak tasarlanan bir floropirimidin karbamat türevidir.
Kapesitabin in vitro olarak non-sitotoksiktir. Fakat in vivo sitotoksik molekül 5-florourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.
5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik faktör timidin fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sistemik 5-FU maruziyetini en aza indirir.
Kapesitabinin 5-FU’ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu. tümör dokuları içinde daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına oral olarak kapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundaki 5-FU konsantrasyonunun oranı komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0 aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9 aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8.9 bulunmuştur (3.0 ile 25.8 aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi. normal bir komşu dokununkinden 4 kez daha büyüktür.
Meme, mide, kolorektal. servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (5’-DFURTı [5’-deoksi-5-floroüridin] 5-FU?ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.
Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU’yu 5-floro-2-deoksiüridin monofosfata (FdUMP) ve 5-floroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücrenin iki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folat kofaktörü. N^’10-metilentetrahidrofolat, kovalent olarak ternar kompleksi oluşturacak şekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat oluşumunu engeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın gerekli bir prekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinci olarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında tiridin trifosfat (UTP) yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata. RNA işlemi ve protein sentezini engelleyebilir.
Kolon ve kolorektal kanser
Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisi
Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile birlikte (XELOX), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kullanımını desteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde kapesistabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/nr ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve lökovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda. primer analizde DFS bakımından, XELOX’un 5-FU/LV’ye göre anlamlı olarak üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80. %95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık DFS oranı XELOX için %71 iken, 5-FU/LV için %67 olmuştur. Sekonder sonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oranı ile (%95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) XELOX’a karşı 5-FU/LV için bu sonuçları desteklemektedir. XELOX, 0.87 risk oranı ile (%95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde %13 azalma göstermiştir. 5 yıllık sağkalım XELOX için %78 iken 5-FU/LV için %74’diir. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözlem süresine dayanmaktadır.
Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser
Çok merkezli, randomize, kontrollü iki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak kullanımını desteklemektedir (S014695; S014796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/nr ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalık döngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m2 lökovorin i.v. ve ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5- FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir.
Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranları (araştırmacının değerlendirmesi) %25.7’ye (Kapesitabin) karşılık %16.7 dir (Mayo rejimi) bulunmuştur (p <0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (Kapesitabin) karşılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (Kapesitabin) karşılık 391 gündür (Mayo rejimi).
Kombinasyon tedavisi - Birinci basamak kolorektal kanseri tedavisi
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki bölüm içerir: XELOX veya FOLFOX-4’ü içeren hastaların iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu takip eden XELOX + plasebo (P), FOLFOX-4 + P. XELOX + BV. FOLFOX-4 + BV’yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Bu tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Tedavi | Başlangıç dozu | Tedavi şeması | |
FOLFOX-4 veya FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV) | Oksaliplatin Lökovorin 5-Florourasil | 85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/nr IV 2 saat 400 ıng/m2 IV bolus 600 mg/ m2 IV 22 saat | Oksaliplatin her 2 haftanın l.günü Lökovorin her 2 haftanın 1. ve 2. günü 5-Fluorourasil IV bolus/infüzyon her 2 haftanın 1. ve 2. günü |
Plasebo veya Bevasizumab (BV) | 5 mg/kg 30-90 dak | FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci günü | |
XELOX veya XELOX + Bevasizumab (BV) | Oksaliplatin Kapesitabin | 130 mg/nr IV 2 saat 1000 mg/nr oral günde iki kez | Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta (devamında 1 hafta tedavi bırakaılır) |
Plasebo veya Bevasizumab (BV) | 7.5 mg/kg IV 30-90 dak | Her 3 haftanın 1. günü XELOX öncesi | |
5-Florourasil: IV bolus enjeksiyon lö | covorinden hemen sonra | ||
Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progresyonsuz sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada XELOX kullanan kolda FOLFOX-4 kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (aşağıdaki tabloya bakınız). Sonuçlar, OS bakımından XELOX’un FOLFOX-4’e eşdeğer olduğunu göstermiştir.
XELOX artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavi alt grubu karşılaştırmasında PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumaba kıyasla XELOX artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [%97.5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi edilmesi aamaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındaki ortalama izleme, 1.5 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılını takip eden analizlerden elde edilen veriler de aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.
Tablo 8 Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçları (Uygun Protokol Populasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon. Çalışma N016966)_
PRİME | R ANALIZ | ||
XELOX/XELOX+Plasebo/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**:N=1017) | FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**:N=1017) | ||
Popülasyon | Olaya Kadar Orta | ama Zaman (Gün) | Risk Oranı (%97.5 GA) |
Parametre: Progresyonsuz sağkalım | |||
EPP | 241 | 259 | 1.05 (0.94; 1.18) |
ITT | 244 | 259 | 1.04(0.93; 1.16) |
Parametre: Genel sağkalım | |||
EPP | 577 | 549 | 0.97 (0.84; 1.14) |
ITT | 581 | 553 | 0.96 (0.83; 1.12) |
İLAVE 1 YILLIK İZLEME | |||
Popülasyon | Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) | Risk Oranı (%97.5 GA) | |
Parametre: Progresyonsuz sağkalım | |||
EPP | 242 | 259 | 1.02(0.92: 1.14) |
ITT | 244 | 259 | 1.01 (0.91; 1.12) |
Parametre: Genel sağkalım | |||
EPP | 600 | 594 | 1.00(0.88; 1.13) |
ITf | 602 | 596 | 0.99(0.88; 1.12) |
*EPP = seçilebilir hasta popülasyonu; **]TT = tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon
Bir randomize, kontrollü faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 1000 mg/nr’lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. Etkinlik, toplam yanıt oranı (ORR), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve OS bakımından, 5-FU, lökovorin ve irinotekanm (FOLFIRI) pivotal çalışmalarında rapor edilenle benzerdi.
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) bir interim analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 800 mg/m2’lik başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. İrinotekan (XELIRI) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile tedavi için 115 hasta randomize edildi: Kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla izlenen iki haftalığına günde iki defa 800 mg/m2). irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık bir infüzyon olarak 200 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5 mg/kg); toplam 118 hasta oksaliplatin artı bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile tedaviye randomize edildi: Kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla izlenen günde iki defa 1000 mg/m2), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infıizyon olarak 130 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1.günde 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5 mg/kg). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, %74’e (XELOX artı bevasizumab) karşı %80 (XELIRI artı bevasizumab) idi. Toplam yanıt oranı (tam yanıt artı kısmi yanıt), %45’e (XELOX artı bevasizumab) karşı %47 (XELIRI artı bevasizumab) idi.
Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (NO 16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak floropirimidin ile kombinasyon halinde irinotekan tedavi rejimi alan 627 hasta metastatik kolorektal karsinomlu hasta XELOX ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir. XELOX ve FOLFOX-4’ün (plasebo veya bevasizumab eklemesi olmadan) dozlama takvimi için Tablo 7’ye bakınız. Protokol Populasyonu ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonunun progresyonsuz sağkalım derecelerinde, XELOX’un FOLFOX-4’den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır (aşağıdaki tabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçları OS sonuçları ile aynıdır. Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izleme, 2.1 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen veriler de, aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.
Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Populasyonu, Çalışma N016967) (Uygun Protokol Populasyonu ve Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)
PRİMER ANALIZ | |||
XELOX | FOLFOX-4 | ||
(PPP*: N=251; | (PPP*: N | = 252; | |
ITT**:N=313) | ITT**:N=314) | ||
Popülasyon | Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) | Risk Oram (%95 GA) | |
Parametre: Progresyonsuz sağkalım | |||
PPP | 154 | 168 | 1.03 (0.87; 1.24) |
ITT | 144 | 146 | 0.97 (0.83; 1.14) |
Parametre: Genel sağkalım | |||
PPP | 388 | 401 | 1.07 (0.88: 1.31) |
ITT | 363 | 382 | 1.03 (0.87; 1.23) |
İLAVE 6 AYLIK İZLEME | |||
Popülasyon | Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) | Risk Oranı (%95 GA) | |
Parametre: Progresyonsuz Sağkalım | |||
PPP | 154 | 166 | 1.04 (0.87; 1.24) |
ITT | 143 | 146 | 0.97 (0.83; 1.14) |
Parametre: Genel Sağkalım | |||
PPP | 393 | 402 | 1.05 (0.88; 1.27) |
ITT | 363 | 382 | 1.02 (0.86; 1.21) |
*PPP =
Uygın protokol
popülasyonu: **ITT = tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon
Birinci basamak (çalışma N016966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, bağımsız çalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4’e karşı XELOXTn eşdeğerlik sonuçlarını daha fazla desteklemektedir: 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) karşı, 193 günlük (XELOX; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağkalım ile uygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oranı
1.00 [%95 GA: 0.88; 1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (XELOX) bir ortalama OS ile OS bakımından XELOX’ın FOLFOX-4’e eşdeğer olduğunu belirtmektedir (risk oranı 1.01 [%95 GA: 0.87; 1.17]).
Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri
Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada. 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infıizyon şeklinde, günde 800 mg/nr) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infıizyon şeklinde, 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın primer amacı karşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her bir protokol analizindeki progresyonsuz sağkalım. en az 5-FU’nun sisplatin ile kombine kullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçları, progresyonsuz sağkalımın sonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).
Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Populasyonu, Çalışma ML17032)_
Ortalama (aylar) | :%95 GA) | ||
Parametre | Kapesitabin/Sisplatin | 5-FU/Sisplatin | Risk Oranı (%95 GA)* |
Progresyonsuz sağkalım | 5.6 (4.9, 7.3) | 5.0 (4.2, 6.3) | 0.81 (0.63, 1.049) |
Sağkalım süresi | 10.5(9.3, 11.2) | 9.3 (7.4, 10.6) | 0.85 (0.64, 1.13) |
* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi
Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi
Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695. AO 14796, M66001, NO 16966, NO 16967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyon tedavilerinde Kapesitabinin 5-FU’nun yerini alabileceğini desteklemiştir.
Birleştirilmiş analizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimler ile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.94 (%95 GA: 0.89; 1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden olduğunu göstermiştir.
Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal ilerlemiş veya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesistabinin dosetaksel ile birlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada. 255 hasta kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 100 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap oranları (araştırmacının değerlendirmesi) %41.6’ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, %29.7 (tek başına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölüme kadar geçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Monoteıapi-Meme kanseri
İki çok merkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir taksan ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanserli hastaların tedavisi ya da daha ileri antrasiklin terapisinin endike olmadığı kişiler için, kapesitabin monoterapisinin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda toplam 236 hasta , Kapesitabin (2 haftalığına günde iki defa 1250 mg/m2 ve bunu izleyen bir haftalık dinlenme periyodu) ile tedavi edildi. Toplam objektif yanıt oranları (araştırmacı değerlendirmesi), %20 (ilk çalışma) ve %25 (ikinci çalışma) idi. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre, 93 ve 98 gün idi. Ortalama sağkalım, 384 ve 373 gün idi.
Genel Özellikler
Emilim:
Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygm olarak emilir ve bunu 5’-deoksi-5-florositidin (5’-DFCR) ve 5’-deoksi-5-floroüridin (5’DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5’-DFUR’nin ve 5-FU’nun EAA’sına etkisi çok azdır. 14.günde yemekten sonra 1250 mg/nr doz uygulandığında, kapesitabin, 5’-DFCR. 5’-DFUR, 5-FU ve FBAL’ın doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks > saat cinsinden) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAo-sonsuz değerleri ise pg.s /mL cinsinden 7.75, 7.24, 24.6. 2.03 ve 36.3 olmuştur.
Dağılım:
Proteine bağlanma:
İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin 5’-DFCR. 5’-DFUR ve 5-FU’nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54. %10, %62 ve %10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.
Metabolizma:
Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5’-DFCR’ye metabolize olur; bu madde ise daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5’-DFUR’ye dönüştürülür
5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThdPase ile meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetini en aza indirir.
5-FU’nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU i.v. bolusdan (600 mg/m2 doz) sonra görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri. yalnızca 5-FU’ya ve 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).
5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-florourasil (FUFL), 5-floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-floro-P-alanine (FBAL) dönüşür.
Eliminasyon:
Eliminasyon yarı-ömrü (tı/2 - saat cinsinden), kapesitabin, 5’-DFCR. 5’-DFUR, 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabinin farmakokinetiği 502 - 3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. 1. ve 14. günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5’-DFCR ve 5’-DFUR benzer bulunmuştur. 5-FU’nun EAA’nı, 14. günde %30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonra da artış göstermemiştir (22. gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği. 5-FU dışında, dozla orantılıdır.
Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Uygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (%95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (%2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL’dir ve uygulanan dozun %57’sini temsil eder. Alınan dozun %3 civarı, idrarda değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır.
Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks ve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5’-DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kapesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç döneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Karnofsky Performans Statüsü, total bilirubin. serum albümini, AST ve ALT’nin, 5’- DFUR, 5-FU ve FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistiksel anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır.
Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5’-DFUR ve FBALTn sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi %50 azaldığında 5’-DFUR ve FBAL’nin, EAA değerlerinde sırasıyla %35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5’-DFUR, 5-FU’nun direkt öncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.)
Yaşlılar:
Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerindeki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5’-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL’nin EAA değeri yaşla birlikte artmıştır (yaşta %20’lik bir artış. FBAL’ın EAA’nında %15’lik artış ile sonuçlanır). Bu artışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).
Irk:
Beyaz ırktan 455 hasta (%90.1), siyah ırktan 22 hasta (%4.4) ve diğer ırk veya etnikten 22 hasta ile yapılan popülasyon farmakokineği analizlerinde, siyah ırk hastalarındaki kapesitabin farmakokinetik sonuçları beyaz ırk hastalarının sonuçlarından farklı olmamıştır.
Geçerli değil.