XETANOR 30 mg 30 tablet { Teva } Farmakolojik Özellikler
TEVA İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 28 February 2017 ]
TEVA İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 28 February 2017 ]
Farmakoterapötik grup: Antidepresanlar, Selektif Serotonin Re-uptake İnhibitörleri
ATC kodu: N06AB05
Etki mekanizması:
Paroksetin, güçlü ve selektif bir 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) geri alım inhibitörüdür, antidepresan etkisinin ve Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB), Sosyal Anksiyete bozukluğu/Sosyal Fobi, Genel Anksiyete Bozukluğu, Travma Sonrası Stres Bozukluğu ve Panik Bozukluk tedavisindeki etkisinin, beyin nöronlarındaki serotoninin geri alımındaki spesifik inhibisyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Paroksetinin kimyasal açıdan trisiklik, tetrasiklik ve mevcut diğer antidepresanlarla ilgisi
yoktur.
Paroksetinin muskarinik kolinerjik reseptör afinitesi düşüktür ve hayvan deneyleri sadece zayıf antikolinerjik özelliklerine işaret eder.
Bu selektif etkiye göre in vitro çalışmalar trisiklik antidepresanlardan farklı olarak paroksetinin alfa, alfa, beta-adrenoseptör, dopamin (D), 5-HTbenzeri, 5-HTve histamin (H) reseptörlerine afinitesinin az olduğunu göstermiştir. Bu in vitro çalışmalarda post-sinaptik reseptörlerde etkileşme olmaması, in vivo çalışmalarda MSS depresan ve hipotansif özelliklerinin olmaması ile de desteklenmiştir.
Farmakodinamik etkiler:
Paroksetin psikomotor fonksiyonları bozmaz, etanolün depresan etkisini artırmaz.
Paroksetin, önceden monoaminooksidaz (MAO) inhibitörleri veya triptofan verilen hayvanlara
uygulandığında diğer seçici 5-HT geri alım inhibitörleri gibi aşırı 5-HT reseptör
stimulasyonuna bağlı semptomlara sebep olur.
Paroksetinin, 5-HT geri alımını inhibe etmek için gerekli dozların üzerindeki dozlarda santral sinir sisteminde zayıf aktivasyon gösterdiği, davranışsal ve EEG çalışmalarında görülmüştür. Aktivasyon özellikleri a€˜amfetamin benzeri' özellikte değildir.
Hayvan çalışmaları, paroksetinin kardiyovasküler sistemde iyi tolere edildiğini göstermiştir. Paroksetin sağlıklı kişilere uygulandığında kan basıncı, kalp hızı ve EKG'de klinik olarak belirgin değişiklikler göstermemiştir.
Çalışmalar, noradrenalin geri alımını inhibe eden diğer antidepresanlardan farklı olarak paroksetinin, guanetidinin antihipertansif etkisini daha düşük oranda inhibe ettiğini göstermektedir.
Depresif bozukluk tedavisinde paroksetin, standart antidepresanlara kıyasla karşılaştırılabilir
etkililik göstermektedir.
Standart tedaviye yanıt vermemiş hastalarda paroksetinin terapötik fayda gösterebileceği yönünde kanıtlar da mevcuttur.
Paroksetin dozunun sabah alınmasının, uykunun kalitesi ya da süresi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olmaz. Ayrıca, paroksetin tedavisine yanıt verdikçe hastaların uykuda düzelme yaşaması olasıdır.
Psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmaların paroksetine spesifik bir analizi, paroksetin ile tedavi edilen genç yetişkinlerde (18-24 yaş) plaseboya kıyasla, daha yüksek intihar davranışı sıklığı göstermektedir (%2,19'a karşı %0,92). Daha büyük yaş gruplarında bu tür artışlar gözlenmemiştir. Majör depresif bozukluğu olan yetişkinlerde (tüm yaşlar) paroksetin ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla intihar davranışı sıklığında bir artış söz konusu olmuştur (%0,32'ye karşı %0,05); tüm olaylar intihar girişimidir. Bununla birlikte, paroksetin için bu girişimlerin büyük çoğunluğu (8/11) daha genç yetişkinlerde gerçekleşmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Sabit doz çalışmalarında doz-yanıt eğrisi düz olup bu durum, önerilenden daha yüksek dozların kullanılmasının etkililik açısından avantaj sağlayacağını düşündüren bir gösterge sağlamamaktadır. Diğer yandan, bazı hastalarda dozun yükseltilmesinin faydalı olacağını gösteren bazı klinik veriler mevcuttur.
Paroksetinin depresyondaki uzun süreli etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 52 haftalık bir idame çalışmasında gösterilmiştir: Paroksetin (günde 20-40 mg) alan hastaların %12'sinde relaps gelişirken bu oran plasebo verilen hastalarda %28 olmuştur.
Paroksetinin OKB tedavisindeki uzun süreli etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 24 haftalık üç idame çalışmasında incelenmiştir. Bu çalışmalardan birinde plasebo (%59) karşısında paroksetin (%38) ile relaps geliştiren hastaların oranı arasında anlamlı farka ulaşılmıştır.
Paroksetinin panik bozukluğun tedavisindeki etkililiği, relaps önleme tasarımına sahip 24 haftalık bir idame çalışmasında gösterilmiştir: Paroksetin (günde 10-40 mg) alan hastaların
%5'inde relaps gelişirken bu oran plasebo verilen hastalarda %30 olmuştur. Bu bulgu, 36 haftalık bir idame çalışması tarafından desteklenmiştir.
Paroksetinin sosyal anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu ve travma sonrası stres bozukluğunun tedavisindeki uzun süreli etkililiği yeterli düzeyde gösterilmemiştir.
Çocuklar ve adölesanlarla gerçekleştirilen kısa süreli (10-12 haftaya kadar) klinik çalışmalarda aşağıdaki advers olaylar paroksetin ile tedavi edilen hastalarda, hastaların en az %2'si sıklığı ile ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda gözlenmiştir:
İntihar ile ilişkili davranışlarda artış (intihar teşebbüsü ve intihar düşüncesi dahil), kendine zarar verme davranışları ve düşmanca davranışlarda artış. İntihar düşüncesi ve intihara teşebbüs çoğunlukla Majör Depresif Bozukluğu olan adölesanlarda yapılan klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Düşmanca davranışlarda artış özellikle obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuklarda ve bilhassa 12 yaşından küçük çocuklarda görülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla paroksetin grubunda daha sık görülen diğer olaylar şunlardır: İştah azalması, tremor, terleme, hiperkinezi, ajitasyon, duygu durum değişkenliği (ağlama ve duygu durum dalgalanmaları dahil).
Yavaş yavaş azaltma rejiminin kullanıldığı çalışmalarda doz azaltma fazı sırasında veya paroksetin kesildiği zamanda, hastaların en az %2'sinde ve plasebo ile karşılaştırıldığında en az iki kat yüksek oranda bildirilen semptomlar şunları içermiştir: Duygu durum değişkenliği (ağlama, duygu durum dalgalanmaları, kendine zarar verme, intihar düşüncesi ve teşebbüsü dahil), asabiyet, sersemlik hali, bulantı ve abdominal ağrı (bkz. Bölüm 4.4).
Sekiz hafta ila sekiz aya kadar tedavi uygulanan beş paralel grup çalışmasında, ağırlıklı olarak deri ve mukoz membranlarda olmak üzere kanama ile ilişkili advers olaylar paroksetin ile tedavi edilen hastalarda %1,74'e karşı plasebo uygulanan hastalarda %0,74 oranında gözlenmiştir.
Emilim:
Paroksetin oral yolla alındıktan sonra iyi emilir ve ilk geçiş metabolizmasına maruz kalır. İlk geçiş metabolizmasından ötürü, sistemik dolaşıma ulaşan paroksetin miktarı gastrointestinal kanalda emilen miktardan daha azdır. Daha yüksek tek dozlar ve çoklu dozlama ile vücudun maruz kaldığı yük arttıkça ilk geçiş etkisi kısmi olarak doyurulur ve plazma klirensi azalır. Bunun sonucu olarak paroksetin plazma konsantrasyonlarında orantısız artış gerçekleşir.
Dağılım:
Paroksetin dokulara yaygın olarak dağılır ve farmakokinetik hesaplamaların gösterdiğine göre vücuttaki paroksetinin sadece %1'i plazmada bulunur. Terapötik konsantrasyonlarda plazmada mevcut paroksetinin yaklaşık %95'i proteine bağlıdır. Paroksetin plazma konsantrasyonlarıyla klinik etki (advers etkiler ve etkililik) arasında ilişki bulunmamıştır.
Biyotransformasyon:
Paroksetinin başlıca metabolitleri hızla atılan polar ve konjüge oksidasyon ve metilasyon
ürünleridir. Bunların farmakolojik aktivitesi olmadığından, paroksetinin terapötik etkilerine katkıda bulundukları söylenemez. Metabolizma paroksetinin nöronal 5-HT geri alımı üzerindeki seçici etkisini bozmaz.
Eliminasyon:
İdrarla dozun %2'sinden azı değişmeden, %64'ü metabolitleri şeklinde atılır. Dozun %36'sı feçesle, muhtemelen safra yolu ile atılır. Bunun %1'inden azı değişmemiş paroksetindir.
Metabolik atılım bifaziktir; başlangıçta ilk geçiş metabolizmasının sonucunda ve daha sonra paroksetinin sistemik eliminasyonu ile kontrol edilir. Eliminasyon yarı ömrü değişken olmakla birlikte genelde yaklaşık 1 gündür.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Paroksetinin plazma konsantrasyonları emilime bağlı olarak orantısız olarak artmaktadır, bu nedenle farmakokinetik parametreler sabit değildir ve doğrusal olmayan kinetik gösterir. Fakat doğrusal olmayan durum genellikle küçüktür ve düşük dozlarda düşük plazma düzeylerine ulaşan hastalarla sınırlıdır.
Tedaviye başladıktan sonra 7-14 gün içerisinde sistemik dolaşımda kararlı durum seviyelerine ulaşılır ve uzun süreli tedavi sırasında farmakokinetikte değişme görülmez.
Yaşlılar ve Böbrek/Karaciğer Yetmezliği:
Yaşlılar hastalarda, şiddetli böbrek yetmezliğinde ve karaciğer yetmezliğinde plazma konsantrasyonlarında artış olur, fakat plazma konsantrasyonlarının aralığı sağlıklı erişkin bireylerle örtüşür.
Rhesus maymunlarında ve albino sıçanlarda toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Her ikisinde de metabolik yol insanlardaki ile aynıdır. Trisiklik antidepresanlar dahil lipofilik aminlerden beklendiği gibi, sıçanlarda fosfolipidoz gelişmiştir. Önerilen klinik dozların 6 katı fazlası ile 1 yıla kadar yapılan çalışmalarda primatlarda fosfolipidoz gözlenmemiştir.
Karsinogenez:
Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık çalışmalarda paroksetin tümörojenik etki göstermemiştir.
Genotoksisite:
In vitro ve in vivo testlerde genotoksisite gözlenmemiştir.
Sıçanlardaki üreme toksisitesi çalışmaları; paroksetinin erkek ve dişi fertilitesini, fertilite indeksini ve gebelik oranını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Sıçanda yavru mortalitesinde artış ve kemik oluşumunda gecikme gözlenmiştir. Mortalite artışı ve kemikleşme gecikmesi olasılıkla maternal toksisite ile ilişkilidir ve fetüs/neonat üzerinde doğrudan etkiler olmadıkları kabul edilmektedir.