5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Sinir Sistemi İlaçları ATC kodu: N07XX04

Etki mekanizması:

Sodyum oksibat narkolepsili hastalarda, gün içinde aşırı uykuya eğilimi ve katapleksiyi azaltan ve gece boyu uykudaki bölünmeleri azaltarak uyku yapısını değiştiren bir santral sinir sistemi depresanıdır. Sodyum oksibatın narkolepsi üzerindeki etkisini açıklayan kesin mekanizma bilinmemektedir, bununla birlikte, XYREM' in bu etkiyi yavaş (delta) dalga uykusunu uzatarak ve gece boyu uykuyu düzenleyerek oluşturduğu düşünülmektedir. Gece uykusundan önce uygulanan XYREM uyku başlangıç REM periyotlarının (SOREMP) sıklığını azaltırken, 3. ve

4. evre uykusunu ve uyku latensini arttırır. Diğer mekanizmalar da etkili olabilir bu nedenle

araştırılması gerekir.

Klinik çalışma veri tabanında, hastaların %80'inden fazlası eşzamanlı stimülan kullanımına devam etmiştir.

Sodyum oksibatın narkolepsi semptomlarının tedavisindeki etkililiği, katapleksisi olan narkolepsili hastalarda (çalışma 2 hariç, bu grupta katapleksi çalışmaya alınma kriteri değildir) dört çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel grup çalışmada (Çalışmalar 1, 2, 3 ve 4) kanıtlanmıştır. Eşzamanlı stimülan kullanımına tüm çalışmalarda izin verilmiştir (çalışma 2'nin aktif tedavi fazı hariç). Çalışma 2 hariç tüm denemelerde aktif tedavi öncesi antidepresanların kullanımı kesilmiştir. Her bir denemede günlük doz 2 eşit doza bölünmüştür. Her gece ilk doz yatma zamanı alınmıştır ve ikinci doz 2,5-4 saat sonra alınmıştır.

Tablo 1: Narkolepsi Tedavisinde Sodyum Oksibat Kullanımı ile Yapılan Klinik Çalışmaların

Özeti

Çalışma	Primer Etkililik	N =	Sekonder Etkililik	Süre	Aktif Tedavi ve Dozu (g/gün)
Çalışma 1	EDS (ESS); CGIc	246	MWT/Uyku Yapısı/ Katapleksi/Naps/FOSQ	8 hafta	XYREM 4,5-9
Çalışma 2	EDS (MWT)	231	Uyku yapısı/ESS/CGIc/Naps	8 hafta	XYREM 6-9 Modafinil 200-600mg
Çalışma 3	Katapleksi	136	EDS (ESS)/CGIc/Naps	4 hafta	XYREM 3-9
Çalışma 4	Katapleksi	55	Yok	4 hafta	XYREM 3-9

EDS- Gün içinde aşırı uykuya eğilim; ESS-Epworth Uykuya eğilim skalası; MWT- Uyanıklık İdamesi Testi; Naps- elde olmayan gün içi uyuklamaların sayısı; CGIc- Klinik Global Değişiklik İzlenimi; FOSQ- Uyku Anketinin Fonksiyonel Sonuçları

Çalışma 1, narkolepsili 246 hastayı kapsamaktadır ve 1 haftalık titrasyon periyodunu dahil etmiştir. Etkililiğin primer ölçütleri; Epworth Uykuya Eğilim Skalası (ESS) ile ölçülen gün içinde aşırı uykuya eğilimde değişiklikler ve Klinik Global Değişiklik İzlenimi (CGIc) kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilen hastanın narkolepsi belirtilerinin genel şiddetindeki değişikliktir.

Tablo 2: Çalışma 1'de ESS Özeti

Epworth Uykuya Eğilim Skalası (ESS: aralık 0-24)
ÇALIŞMA 1
Doz Grubu [g/gün (n)]	Başlangıç	Son nokta	Başlangıca göre ortanca değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p-değeri)
Plasebo (60)	17,3	16,7	- 0,5	-
4,5 (68)	17,5	15,7	- 1,0	0,119
6 (63)	17,9	15,3	- 2,0	0,001
9 (55)	17,9	13,1	- 2,0	< 0,001

Tablo 3: Çalışma 1'de CGI-c Özeti

Klinik Global Değişiklik İzlenimi (CGI-c)
Doz Grubu [g/gün (n)]	Yanıt Verenler * N (%)	Plaseboya kıyasla Başlangıca göre değişim (p- değeri)
Plasebo (60)	13 (21,7)	-
4,5 (68)	32 (47,1)	0,002
6 (63)	30 (47,6)	< 0,001
9 (55)	30 (54,4)	< 0,001

* CGI-c verileri iyileşmiş veya çok iyileşmiş hastalar olan yanıt verenlerin tanımlanması ile analiz edilmiştir.

Çalışma 2, narkolepside gün içinde uykuya eğilimin tedavisinde, oral uygulanan sodyum oksibat, modafinil ve sodyum oksibat + modafinilin etkilerini plasebo ile karşılaştırmıştır. 8 haftalık çift-kör periyodu boyunca, hastalar, belirlenen dozda modafinil veya eşdeğeri plaseboyu almışlardır. İlk 4 hafta boyunca sodyum oksibat dozu veya eşdeğeri plasebo 6 g/gün'dür ve kalan 4 hafta boyunca 9 g/gün'e arttırılmıştır. Etkililiğin primer ölçütü MWT' de objektif yanıt olarak ölçülen gün içinde aşırı uykuya eğilimdir.

Tablo 4: Çalışma 2'de MWT Özeti

ÇALIŞMA 2
Doz Grubu	Başlangıç	Son Nokta	Başlangıca göre ortalama değişiklik	Plaseboya kıyasla son nokta
Plasebo (56)	9,9	6,9	- 2,7	-
Sodyum oksibat (55)	11,5	11,3	0,16	< 0,001
Modafinil (63)	10,5	9,8	- 0,6	0,004
Sodyum oksibat + Modafinil (57)	10,4	12,7	2,3	< 0,001

Çalışma 3, başlangıçta hafiften şiddetliye doğru katapleksisi (hafta başına ortalama 21 katapleksi atağı) olan 136 narkoleptik hastayı dahil etmektedir. Bu çalışmada primer etkililik ölçütü katapleksi ataklarının sıklığıdır.

Tablo 5: Çalışma 3 Sonuçlarının Özeti

Dozaj	Denek Sayısı	Katapleksi Atakları
Çalışma 3		Başlangıç	Başlangıca göre Ortanca Değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p- değeri)
		Ortanca ataklar / hafta
Plasebo	33	20,5	- 4	-
3 g/gün	33	20	- 7	0,5235
6 g/gün	31	23	- 10	0,0529
9 g/gün	33	23,5	- 16	0,0008

Çalışma 4, 7-44 ay boyunca açık etiket sodyum oksibat alan 55 narkoleptik hastayı dahil etmektedir. Hastalar stabil dozlarında sodyum oksibat veya plasebo ile devam eden tedaviye randomize edilmiştir. Çalışma 4, sodyum oksibatın uzun süreli kullanımının ardından etkililiğini değerlendirmek için özel olarak tasarlanmıştır. Bu çalışmada primer etkililik ölçütü katapleksi ataklarının sıklığıdır.

Tablo 6: Çalışma 4 Sonuçlarının Özeti

Çalışma grubu	Denek sayısı	Katapleksi atakları
Çalışma 4		Başlangıç	Başlangıca göre Ortanca Değişiklik	Plaseboya kıyasla başlangıca göre değişim (p-değeri)
		Ortanca ataklar / 2 hafta
Plasebo	29	4	21	-
Sodyum oksibat	26	1,9	0	p< 0,001

Çalışma 4'de yanıt, 6-9 g/gün dozları ile tedavi edilen hastalar için sayısal olarak benzerdir fakat 6 g/gün'den daha az dozlar ile tedavi edilen hastalarda bir etki görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

XYREM oral uygulamayı takiben tamamen olmasa da hızla emilir; yüksek oranda yağ içeren

yiyeceklerle emilim gecikir ve azalır. 0,5 ile 1 saat arasında bir yarılanma ömrü ile esas olarak metabolize edilerek elimine edilir.

Doz 4,5 g'dan 9 g'a yani iki katına çıkarıldığında, zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan 3,8 kat artmaktadır bu nedenle farmakokinetiği doğrusal değildir. Tekrarlı dozlama ile farmakokinetik değişmemektedir.

Emilim:

XYREM oral uygulamayı takiben yaklaşık %88'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Günlük dozun (9 g) iki eşit doza bölünerek, 4 saat ara ile uygulanmasından sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonlarının (1. ve 2. doruk) sırasıyla 78 ve 142 mcg/ml olduğu belirlenmiştir. Sekiz farmakokinetik çalışmada doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen ortalama sürenin (T) 0,5-2 saat olduğu görülmüştür. Oral uygulamayı takiben, sodyum oksibatın plazma düzeyleri doz artışına göre orantısaldan daha fazla artış göstermektedir. 4,5 g'dan daha yüksek tek dozlar çalışılmamıştır. Yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerin alınmasını takiben XYREM' in hemen uygulanması emilimde gecikmeye (ortalama T0,75 saatten 2 saate kadar uzamıştır) ve doruk plazma düzeylerinde (C) %58 oranında ve sistemik maruziyette (EAA) % 37 oranında azalmaya neden olmuştur.

Dağılım:

Sodyum oksibat, ortalama olarak 190-384 ml/kg'lık dağılım hacmi olan hidrofilik bir bileşiktir. 3-300 mcg/ml arasında değişen sodyum oksibat konsantrasyonlarında %1'den azı plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Hayvan çalışmalarında sodyum oksibat için majör eliminasyon yolağının biyotransformasyon olduğu gösterilmiştir. Trikarboksilik asit (Krebs) döngüsü ve ikincil olarak β-oksidasyon yoluyla karbondioksit ve su üretilir. Birincil metabolik yolakta sitozolik NADP-ilişkili enzim olan GHB dehidrogenaz rol alır ve sodyum oksibatın süksinik semialdehite dönüşümünü katalize eder, daha sonra süksinik semialdehit dehidrogenaz enzimi ile süksinik semialdehitin süksinik asite biyotransformasyonu gerçekleşir. Süksinik asit Krebs döngüsüne girerek karbondioksit ve suya metabolize edilir.

İkinci bir mitokondriyal oksidoredüktaz enzimi, bir transhidrogenaz da, α-ketoglutarat varlığında süksinik semialdehite dönüşümü katalize eder. Biyotransformasyon için bir diğer yol 3,4-dihidroksibütiratın Asetil-CoA'ya β-oksidasyonudur, Asetil-CoA da sitrik asit döngüsüne girer ve karbondioksit ve su oluşur. Aktif metabolit tanımlanmamıştır.

İnsan toplu karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda, sodyum oksibatın 3 mM' lık (378 mcg/ml) konsantrasyona kadar insan izoenzimlerinin (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) aktivitelerini anlamlı ölçüde inhibe etmediği gösterilmiştir. Bu düzeyler, terapötik dozlar ile elde edilen düzeylerden oldukça yüksektir.

Eliminasyon:

Sodyum oksibatın klerensi yaklaşık olarak tamamının karbondioksite biyotransformasyonu ile ve sonra bu karbondioksitin soluk verme sırasında eliminasyonu ile olmaktadır.

Ortalama olarak, değişmemiş ilacın %5'inden azı, dozlamadan sonra ki 6 ile 8 saat içinde insan idrarında görülür. Dışkı ile atılım ihmal edilebilir düzeydedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz, 4,5 g'dan 9 g'a yani iki katına çıkarıldığında, zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi

altında kalan alan 3,8 kat artmaktadır bu nedenle farmakokinetiği doğrusal değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: 65 yaşın üstündeki sınırlı sayıdaki hasta ile, 65 yaşın altındaki

hastalarda, XYREM' in farmakokinetiğinde bir farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda XYREM' in farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Irk:

Irkın, sodyum oksibatın metabolizması üzerine etkisi değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sodyum oksibatın atılımında böbrekler önemli bir rol oynamadığından böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır; böbrek fonksiyonunun XYREM' in farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Sodyum oksibat önemli ölçüde presistemik (hepatik ilk geçiş) metabolizasyona uğrar. 25 mg/kg'lık oral tek doz uygulamanın ardından EAA değerleri sirozlu hastalarda iki katına çıkar, sağlıklı yetişkinlerde görünür oral klerens 9,1'den Sınıf A'da (asitsiz) 4,5 ml/dak/kg'a, Sınıf C'de (asitli) 4,1 ml/dak/kg'a düşmüştür. Sınıf C ve Sınıf A hastalarında eliminasyon yarılanma ömrü kontrol deneklerine göre anlamlı ölçüde daha uzundur (ortalama t59 ve 32, kontrollerde 22 dakika). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu yarıya düşürülmeli ve doz artışlarına verilen cevap yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda (90 gün ve 26 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) yapılan sodyum oksibatın tekrarlı uygulamaları sonucunda makro- ve mikro-patoloji ve klinik kimyada anlamlı herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Tedaviye bağlı klinik bulgular başlıca sedasyon, gıda tüketiminin azalması ve vücut ağırlığındaki, kilo alımındaki ve organ ağırlıklarındaki sekonder değişimlere bağlıdır. NOEL' de sıçan ve köpek maruziyetleri insanlara göre düşük (~%50) bulunmuştur. In vitro ve in vivo tayinlerde sodyum oksibatın mutajenik ve klastojenik olmadığı saptanmıştır.

GHB' nin bir ön ilacı olan Gama butirolakton (GBL) , insanlarda beklenilene (1,21-1.64 katı) benzer maruziyetlerde test edildiğinde NTP tarafından sıçanlarda non-karsinojenik, farelerde ise, yüksek doz grubunda yüksek mortalite nedeniyle yorumlanması zor olan feokromasitomalarda hafif bir artışa bağlı olarak şüpheli karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Sıçanlarda oksibat ile yapılan bir karsinojenisite çalışmasında bileşiğe bağlı tümör tanımlanmamıştır.

GHB' nin çiftleşme, genel olarak üreme veya sperm parametreleri üzerine etkisinin olmadığı ve 1000 mg/kg/gün (hamile olmayan hayvanlarda hesaplanan insan maruziyetinin 1,64 katı) dozuna kadar embriyo-fetal toksisite oluşturmadığı belirlenmiştir. Yüksek doz verilen hayvanların F1 (ilk) jenerasyonunda laktasyon periyodu sırasında ortalama yavru ağırlığı azalmış ve perinatal mortalite artmıştır. Maternal toksisite ile bu gelişimsel etkiler arasında ilişki saptanamamıştır. Tavşanlarda, düşük fetotoksisite gözlemlenmiştir.

İlaç ayrımı çalışmaları, GHB' nin bazı açılardan alkol, morfin ve belirli GABA-mimetik ilaçlarınkine benzer özgün bir ayırt edici uyarı oluşturduğunu göstermektedir. Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda yapılan kendi kendine uygulama çalışmalarında çelişen sonuçlar elde edilmiştir, kemirgenlerde GHB' ye tolerans yanında alkol ve baklofene çapraz tolerans açıkça gösterilmiştir.