5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, bitkisel alkaloidler ve diğer doğal ürünler,

Diğer bitkisel alkaloidler ve doğal ürünler ATC Kodu: L01CX01

Etki mekanizması:

Trabektedin, DNA sarmalının büyük oluğa doğru kıvrılmasına yol açacak şekilde, sarmalın küçük oluğuna bağlanır. DNA'ya bu bağlanma, çeşitli transkripsiyon faktörlerini, DNA bağlanma proteinlerini ve DNA tamir yolaklarını etkileyen bir grup olayı tetikler ve hücre döngüsü düzeninin bozulmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Trabektedinin sarkom, meme, küçük hücreli olmayan akciğer tümörü, over kanserlerini ve melanomu içeren bir dizi insan tümör hücre dizisine ve deneysel tümörlere karşı in vitro ve in vivo antiproliferatif aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.

Elektrokardiyogram (EKG) araştırmaları:

Plasebo kontrollü bir QT/QTc çalışmasında trabektedin ileri evre solid maligniteli hastalarda QTc aralığını uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Trabektedinin etkililik ve güvenliliği, en azından antrasiklinlerle veya ifosfamidle tedaviden sonra ilerleyen veya nüks eden lokal ileri veya metastatik liposarkom veya leiyomiyosarkomu bulunan hastalarda yapılan randomize bir çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmada trabektedin ya her 3 haftada bir 1,5 mg/m2 dozunda 24 saatlik intravenöz infüzyonla veya 4 haftalık bir siklusun 3 haftası boyunca haftalık olarak 0,58 mg/m2 dozunda 3 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Protokolde belirtilen progresyona kadar olan zaman (TTP) analizi, 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda tedavi edilen hastalar için progresyonun bağıl riskinde % 26,6'lık azalma göstermiştir (Risk Oranı=0,734 GA: 0,554-0,974). Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 3.7 ay (GA: 2,1-5,4) iken, haftalık 3 saatlik infüzyon grubunda 2,3 ay (GA: 2-3,5) olmuştur (p=0,0302). Genel sağkalımda (OS) anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 13,9 ay (GA: % 12,5-18,6) olmuştur ve 1 yılın sonunda hastaların % 60,2'si hayatta kalmıştır (GA: % 52-68,5).

Bu klinik etkililik verilerine ek olarak aynı rejimle tedavi edilen benzer popülasyonlarda yapılmış üç tane tek kollu Faz II çalışmadan elde edilmiş etkililik verileri mevcuttur. Bu çalışmalarda liposarkom ve leiyomiyosarkomu bulunan toplam 100 hasta ve diğer tiplerde sarkomu bulunan 83 hasta incelenmiştir.

Yumuşak doku sarkomu olan hastalardaki genişletilmiş erişim programının (ET743-SAR-3002 çalışması) sonuçları, bütünsel sağkalım yönüyle değerlendirilen 903 olguda medyan sağkalım süresinin 11,9 ay olduğunu göstermektedir (% 95 GA: 11,2-13,8). Histolojik tümör tipine göre. medyan sağkalım, leiyomiyosarkom ve liposarkomu olan olgular için 16,2 ay (% 95 GA: 14,1- 19,5) ve diğer tiplerde sarkomları olan olgular için 8.4 ay idi (% 95 GA: 7,1-10,7). Medyan sağkalım, liposarkomu olan olgularda 18,1 ay (%95 GA: 15-26,4) ve leiyomiyosarkomu olan olgularda 16,2 ay bulundu (% 95 GA: 11,7- 24,3).

Daha önce en az bir antrasiklin ve ifosfamid içeren veya bir antrasiklin içeren rejim ve ilave bir sitotoksik kemoterapi rejimi ile tedavi edilmiş olan rezeke edilemeyen veya metastatik liposarkom ya da leiomiyosarkomu olan hastalarda dakarbazin karşısında trabektedin tedavisinin değerlendirildiği randomize aktif kontrollü bir Faz III çalışmadan (Çalışma ET743- SAR-3007) elde edilen ilave etkililik verileri mevcuttur. Trabektedin kolunda yer alan hastaların her bir trabektedin infüzyonundan önce 20 mg intravenöz deksametazon enjeksiyonu alması gerekmiştir. Genel olarak, 384 hasta trabektedin grubuna [3 haftada bir 1 kez 1,5 mg/m2 (her 3 haftada 24-saat)] ve 193 hasta dakarbazin grubuna (3 haftada bir 1 kez 1 g/m2) randomize edilmiştir. Hastaların medyan yaşı 56 (17 ila 81 aralığında), % 30'u erkek, % 77'si beyaz ırktan, % 12'si Afrikalı-Amerikalı ve % 4'ü Asyalı idi. Trabektedin kolundaki hastalar medyan 4 kür ve dakarbazin kolundaki hastalar medyan 2 kür almıştır. Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası OS olup 381 ölüm olayını (tüm randomize edilen gönüllülerin % 66'sı) içermiştir: Trabektedin grubunda 258 (% 67,2) ölüm ve dakarbazin grubunda 123 (% 63,7)

ölüm (HR 0,927 [% 95 GA: 0,748, 1,15; p=0,492]). Final analiz, medyan 21,2 aylık sağkalım takibinde trabektedin kolu için medyan 13,7 ay (% 95 GA: 12,2, 16) ve dekarbazin kolu için 13,1 ay [% 95 GA: 9,1, 16,2] ile anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Ana sekonder sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda özet halinde sunulmaktadır:

Çalışma ET743-SAR-3007'de elde edilen etkililik sonuçları

Sonlanım noktaları / Çalışma popülasyonu	Trabektedin	Dakarbazin	Tehlike Oranı / Risk Oranı	p değeri
Primer sonlanım noktası	n=384	n=193
Genel sağkalım, n (%)	258 (% 67,2)	123 (% 63,7)	0,927 (0,748-1,15)	0,492
Sekonder sonlanım noktaları	n=345	n=173
PFS (ay; % 95 GA)	4,2	1,5	0,55 (0,44, 0,7)	<0,0001
ORR, n (%); Risk oranı (% 95 GA)	34 (% 9,9)	12 (% 6,9)	1,47 (0,72, 3,2)	0,33
DOR (ay; % 95 GA)	6,5	4,2	0,47 (0,17, 1,32)	0,14
CBR, n (%); Eşitsizlik Oranı (%95 CI)	% 34,2	% 18,5	2,3 (1,45, 3,7)	<0,0002

En yaygın olanları miksoid yuvarlak hücreli liposarkom (n=24), sinovyal sarkom (n=18), mezenkimal kondrosarkom (n=6) ve ekstraskeletal Ewing sarkomu/PNET olan translokasyona bağlı sarkom (TRS), alveolar soft part sarkom, alveolar rabdomiyosarkom ve berrak hücreli sarkomu (her biri n=5) olan Japon hastalarda yürütülen randomize, açık uçlu, çok merkezli Faz II çalışmada [JapicCTI-121850] elde edilen etkililik verileri de mevcuttur. Çalışmada, standart kemoterapi rejimine yanıt vermeyen veya tolere edemeyen ileri evre TRS'li hastalar için ikinci veya sonraki tedavi basamağı olarak en iyi destekleyici bakım (BSC) karşısında trabektedin ile tedavinin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalara, Japon hastalar için tavsiye edilen 1,2 mg/m2'lik trabektedin dozu [3 haftada bir 1 kez 1,2 mg/m2 (her 3 haftada 24-saat)] verilmiştir. Toplam 76 Japon hasta çalışmaya kaydedilmiş, bunların 73'ü final analiz setine dahil edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan PFS, trabektedin grubunda medyan 5,6 ay [% 95 GA: 4,1-7,5] ve BSC grubunda 0,9 ay [% 95 GA: 0,7-1 ] olup, BSC karşısında

trabektedin için istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu gösterilmiştir [HR=0,07; % 95 GA: 0,03-0,16; p<0,0001]. Sekonder sonlanım noktaları, RECIST ve Choi kriterleri kullanılarak analiz edilen objektif yanıtı içermiştir. RECIST kriterleri kullanılarak değerlendirilen ORR, trabektedin ile tedavi edilen hastalarda 3 (% 8,1; % 95 GA: 1,7; % 21,9) ve en iyi destekleyici bakım ile tedavi edilen hastalarda 0 (% 0, % 95 GA: % 0-9,7) olarak bulunurken, CBR'nin trabektedin için 24 (% 64,9, % 95 GA: % 47,5-79,9) ve en iyi destekleyici bakım için 0 (% 0, % 95 GA: % 0-9,7) olduğu görülmüştür. Choi kriterleri kullanılarak değerlendirilen ORR, trabektedin ile tedavi edilen hastalarda 4 (% 10,8; % 95 GA: 3-25,4) ve en iyi destekleyici bakım ile tedavi edilen hastalarda 0 (% 0, %95 GA: %0-9,7) olarak bulunurken, CBR'nin trabektedin için 7 (% 18,9, % 95 GA: % 8-35,2) ve en iyi destekleyici bakım için 0 (% 0, % 95 GA: % 0-9,7) olduğu görülmüştür.

Relaps over kanserinde YONDELIS/PLD kombinasyonunun etkililiği, 672 hastanın 3 haftada bir trabektedin (1,1 mg/m2) ile PLD (30 mg/m2) kombinasyonunu ya da 4 haftada bir PLD (50 mg/m2) aldığı randomize Faz III çalışma olan ET743-OVA-301 çalışmasına dayanmaktadır. Primer progresyonsuz sağkalım (PFS) analizi, bağımsız radyoloji incelemesiyle değerlendirilen ölçülebilir hastalığı olan 645 hastada gerçekleştirilmiştir. Kombinasyon kolu ile tedavi, tek başına PLD'ye kıyasla hastalık progresyonu riskinde %21 azalmaya yol açmıştır (HR=0,79, GA: 0,65-0,96, p=0,019). Sekonder PFS ve yanıt oranı analizleri de kombinasyon kolu lehine olmuştur. Ana etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

ET743-OVA-301 çalışmasının etkililik analizleri

	YONDELIS+PLD	PLD	Tehlike/Risk oranı	p-değeri
Progresyonsuz Sağkalım
Bağımsız radyoloji incelemesi, ölçülebilir hastalık*	n=328	n=317
Medyan PFS (% 95 GA) (ay)	7,3	5,8	0,79	0,019
	(5,9-7,9)	(5,5-7,1)	(0,65-0,96)
12 aylık PFS oranı (% 95	25,8	18,5
GA) (%)	(19,7-32,3)	(12,9-24,9)
Bağımsız onkoloji incelemesi, tüm randomize	n=336	n=335
Medyan PFS (% 95 GA) (ay)	7,4	5,6	0,72	0,0008
	(6,4-9,2)	(4,2-6,8)	(0,6-0,88)
Genel Sağkalım (Nihai analiz - n=522 olay)
Tüm randomize	n=337	n=335
Medyan OS (% 95 GA) (ay)	22,2	18,9	0,86	0,0835
	(19,3-25)	(17,1-21,5)	(0,72-1,02)

Platin duyarlı popülasyonda genel sağkalım (Nihai analiz n=316 olay)
	n=218	n=212
Medyan OS (% 95 GA) (ay)	27 (24,1-31,4)	24,1 (20,9-25,9)	0,83 (0,67-1,04)	0,1056
Genel Yanıt Oranı (ORR)
Bağımsız radyoloji incelemesi, tüm randomize	n=337	n=335
ORR (% 95 GA) (%)	27,6 (22,9-32,7)	18,8 (14,8-23,4)	1,65 (1,14-2,37)	0,008

* Primer etkililik analizi

a Log rank testi

b Fisher testi

Bağımsız onkoloji incelemesine göre, platinsiz geçen süresi (PFI) <6 ay olan hastalar (YONDELIS+PLD kolunda % 35 ve PLD kolunda % 37) iki kolda benzer PFS göstererek, her iki grubun da medyan PFS değeri 3,7 ay olmuştur (HR=0,89, GA: 0,67-1,2).PFI dönemi ≥6 ay olan hastalarda (YONDELIS+PLD kolunda % 65 ve PLD kolunda % 63) medyan PFS, YONDELIS+PLD kolunda 9,7 ay ve PLD monoterapi kolunda 7,2 ay olmuştur (HR=0,66, GA: 0,52-0,85).

Nihai analizde, YONDELIS+PLD kombinasyonunun tek başına PLD karşısında genel sağkalım üzerindeki etkisinin, PFI a‰¥6 ay olan hastalarda (platin duyarlı popülasyon:27 karşısında 24,1 ay, HR=0,83, GA:0,67-1,04), PFI<6 ay olan hastalara göre daha belirgin olduğu görülmüştür (platin dirençli popülâsyon:14,2 karşısında 12,4 ay, HR=0,92, GA:0,7-1,21).

YONDELIS artı PLD kombinasyonu ile OS'de sağlanan fayda, iki tedavi kolu arasında iyi dengelenen sonraki tedavilerin etkisinden ileri gelmemiştir.

PFI da dâhil çok değişkenli analizlerde, genel sağkalım üzerindeki tedavi etkisi tek başına PLD karşısında YONDELIS+PLD kombinasyonu lehine istatistiksel olarak anlamlı olmuştur (tüm randomize: p=0,0285; platin duyarlı popülâsyon: p=0,0319).

Platin duyarlı hastalarda YONDELIS+PLD kombinasyonunu platin bazlı bir rejimle karşılaştıran veriler mevcut değildir.

Genel Yaşam Kalitesi ölçümlerinde, tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklara rastlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

SAR-2005 Faz I-II çalışmasına, rabdomiyosarkom, Ewing sarkomu ya da rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomu olan, toplam 50 pediyatrik hasta kaydedildi. Sekiz hasta 1,3 mg/m2 dozuyla ve 42'si 1,5 mg/m2 dozuyla tedavi edildi. Trabektedin 21 günde bir, 24 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulandı. Kırk hasta yanıt yönüyle değerlendirilebilir durumdaydı. Merkezi olarak doğrulanmış 1 parsiyel yanıt (PR) gözlendi; bütünsel RR: % 2,5, % 95 GA (% 0,1-% 13,2). Parsiyel yanıt alveoler rabdomiyosarkomu olan bir hastaya aitti. Yanıt süresi 6,5 ay oldu. Ewing sarkomu ve rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomunda herhangi bir yanıt gözlenmedi [RR: % 0, % 95 GA (% 0-% 30,9)]. Rabdomiyosarkomlu bir hastada 15 siklustan sonra, spindle hücre sarkomlu bir hastada 2 siklustan sonra ve Ewing sarkomlu bir hastada 4 siklustan sonra olmak üzere toplam 3 hastada hastalık stabil oldu.

Advers reaksiyonlar arasında karaciğer enzimlerinde geri dönüşlü artışlar ve hematolojik olaylar bulunuyordu; bunların dışında ateş, enfeksiyon, dehidrasyon ve tromboz/embolizm de bildirildi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Dağılım:

Sabit hızda infüzyon şeklindeki intravenöz yoldan uygulamadan sonraki sistemik maruziyet 1,8 mg/m2'ye eşit veya daha düşük dozlarda dozla orantılıdır. Trabektedinin farmakokinetik modeli çoklu kompartman dispozisyon modeliyle uyumludur.

İntravenöz uygulamadan sonra, trabektedin periferik dokulara ve plazma proteinlerine bağlanmasıyla uyumlu olarak yüksek dağılım hacmi gösterir (plazmadaki trabektedinin % 94- 98'i proteine bağlanmıştır). İnsanlardaki trabektedinin kararlı durumdaki dağılım hacmi 5000 L'den fazladır.

Biyotransformasyon:

Sitokrom P450 3A4, klinikte kullanılan konsantrasyonlarda trabektedinin oksidatif metabolizmasından esas sorumlu olan sitokrom P450 izoenzimidir. Diğer P450 enzimleri de metabolizmaya katkıda bulunuyor olabilir. Trabektedin major P450 enzimlerini indüklemez veya inhibe etmez.

Eliminasyon:

İnsanlarda değişmeden renal yolla eliminasyona uğrayan trabektedin miktarı düşüktür (% 1'den az). Terminal yarılanma ömrü uzundur (terminal eliminasyon fazının popülasyon değeri: 180 saattir). Radyoaktif maddeyle işaretli trabektedin kanser hastalarına verildikten sonra feçeste toplam radyoaktivitenin ortalama miktarı (SD) % 58 (% 17) ve idrarda toplam radyoaktivitenin ortalama miktarı (SD) ise, % 5,8 (% 1,73) bulunmuştur. Trabektedinin plazma klirensinin (30,9 L/saat) ve kan/plazma oranının (0,89) ölçüldüğü popülasyon hesaplamalarında, trabektedinin tam kandaki klirensi yaklaşık 35 L/saattir. Bu değer, insan karaciğer kan akım hızının yaklaşık yarısı kadardır. Sonuç olarak, trabektedinin ekstraksiyon oranının orta düzeyde olduğu düşünülebilir. Trabektedinin plazma klirensinin popülasyon ölçümünün hastalar arasındaki değişkenliği % 49 ve hasta içi değişkenliği % 28'di.

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, PLD ile kombinasyon halinde uygulandığında trabektedinin plazma klirensinin % 31 oranında azaldığını göstermiştir; PLD'nin plazma farmakokinetiği trabektedinin eşlik eden uygulanmasından etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyona yönelik farmakokinetik analiz, trabektedinin plazma klirensinin yaştan (yaş aralığı 19-83), cinsiyetten, toplam vücut ağırlığından (ağırlık aralığı 36-148 kg) ya da vücut yüzey alanından (VYA aralığı 0,9-2,8 m2) etkilenmediğini göstermiştir. Popülasyona yönelik farmakokinetik analiz, Japon popülasyonunda 1,2 mg/m2 doz düzeyinde gözlenen plazma trabektedin konsantrasyonlarının Japon olmayan batı popülasyonunda 1,5 mg/m² doz düzeyinde elde edilen konsantrasyonlara eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Klinik çalışmalara dahil edilen hastalarda bulunan değer aralığındaki kreatinin klirensiyle (a‰¥30,3 ml/dak) ölçüldüğü şekilde, renal fonksiyonun trabektedinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Kreatinin klirensinin 30,3 ml/dakikadan daha az olduğu hastalara ait

herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tek doz 14C-işaretli trabektedin uygulamasından sonra idrardaki toplam radyoaktivitedeki düşük düzey (çalışılan tüm hastalarda <% 9), renal bozukluğun trabektedin veya metabolitlerinin eliminasyonu üzerine etkisinin az olduğunu göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin trabektedinin farmakokinetiği üzerine etkisi, 3 saatlik infüzyon olarak 0,58 ila 1,3 mg/m2 arasında değişen dozlarda alan 15 kanser hastasında değerlendirilmiştir. 1,3 mg/m2 tek doz trabektedin uygulanan normal karaciğer fonksiyonuna sahip 9 hasta ile karşılaştırıldığında, 0,58 mg/m2 (n=3) ya da 0,9 mg/m2 (n=3) tek toz trabektedin uygulanan orta derece karaciğer yetmezliğine (1,5'ten 3×NÜS'e artmış serum bilirubin seviyeleri ve artmış aminotransferans (AST ya da ALT) < 8×NÜS) sahip olan 6 hastada normalleştirilmiş trabektedin maruziyetinin geometrik ortalaması (EAA) % 97 (% 90 GA: % 20, % 222) artmıştır (bölüm 4.2'ye ve 4.4'e bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, EAA bağlamında terapötik klinik aralığının altındaki düzeylerde maruz kalındığında trabektedinin kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi üzerine sınırlı bir etkisinin olduğunu göstermiştir.

Trabektedinin kardiyovasküler ve solunum fonksiyonu üzerine olan etkisi in vivo (anestezi verilen Cynomolgus maymunları) olarak araştırılmıştır. Klinikte gözlenen aralıkta azami plazma düzeylerini (Cdeğerleri) elde etmek için 1 saatlik infüzyon şeması seçilmiştir. Elde edilen plazma trabektedin düzeyleri (Cdeğeri 10,6±5,4), hastalarda 24 saatlik 1500 mikrogram/m infüzyonun ardından elde edilen düzeyden (Cdeğeri 1,8±1.1 nanogram/ml) daha yüksekti ve aynı dozun 3 saatlik infüzyonunun ardından erişilen düzeye (Cdeğeri 10,8±3,7 nanogram /ml) benzerdi.

Trabektedinin primer toksisitesinin, miyelosupresyon ve hepatotoksisite olduğu tanımlanmıştır. Gözlenen bulgular arasında karaciğer fonksiyon testlerinde artma, hepatoselüler dejenerasyon, intestinal epitelyal nekroz ve enjeksiyon yerinde ciddi lokal reaksiyonların yanı sıra, hematopoetik toksisite (ciddi lökopeni, anemi, lenfoid ve kemik iliği deplesyonu) yer aldı. Maymunlarda yürütülen çok sikluslu toksisite çalışmalarında renal toksikolojik bulgular tespit edildi. Bu bulgular uygulama yerinde ciddi lokal reaksiyona sekonderdi ve dolayısıyla trabektedine kesin olmayarak bağlı olduğu varsayıldı; ancak bu renal bulguların değerlendirilmesinde dikkatli davranılması gerekir ve bu durumda tedaviyle ilişkili toksisite dışlanamaz.

Trabektedin hem in vivo hem de in vitro olarak genotoksiktir. Uzun dönemli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Trabektedinle üreme çalışmaları yapılmamıştır, ancak tekrarlı doz toksisite çalışmalarında gonadlarda sınırlı miktarda histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Bileşiğin yapısı (sitotoksik ve mutajenik) düşünülecek olursa, üreme kapasitesini etkilemesi olasıdır.

0,061 mg/kg doz düzeyinde tek i.v. 14C-trabektedin dozu verilen gebe sıçanlarda, trabektedin'in plasental geçişi ve trabektedin'e fetal maruziyet gözlenmiştir. Maksimum fetal doku radyoaktivite konsantrasyonu, maternal plazma veya kanda görülen konsantrasyona benzerdir.