ZALTRAP 200mg/8ML infüzyonluk konsantre çözelti (1flakon) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZALTRAP;

-    Birinci basamak tedavide OXALIPLATIN bazlı tedavi ile kombine anti-EGFR tedavisi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda FOLFIRI tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

-    Birinci basamak tedavide OXALIPLATIN bazlı tedavi ile herhangi bir anti-VEGF tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS wild tip metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda kullanılamaz.

-    Birinci basamak tedavide OXALIPLATIN bazlı tedavi almış ve sonrasında progresyon göstermiş RAS mutant metastatik kolorektal kanserleri olan hastalarda FOLFIRI tedavisi ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZALTRAP, antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

1 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanan ZALTRAP’ın önerilen dozu 4 mg/kg vücut ağırlığıdır, bunu FOLFIRI tedavisi takip eder. Bu, bir tedavi siklusu olarak kabul edilir.

Kullanılacak FOLFIRI tedavisi; 1. günde Y hattı kullanılarak, aynı anda 90 dakikalık 180 mg/m² irinotekan intravenöz infüzyon ve 2 saatlik 400 mg/m² folinik asit (dİ rasemik) intravenöz infüzyondur. Bunu, 400 mg/m² 5-fluorourasil (5-FU) intravenöz bolus ve ardından 46 saat boyunca 2400 mg/m² 5-FU sürekli intravenöz infüzyon izler.

Tedavi siklusu her 2 haftada bir tekrarlanır.

ZALTRAP tedavisine, hastalığın progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam edilmelidir.

Doz ayarlaması

ZALTRAP’ın kullanımı aşağıdaki durumlarda kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4):

•    Şiddetli kanama

•    Gastrointestinal (GI) perforasyon

•    Fistül oluşumu

. Anti-hipertansif tedavi ile yeterli şekilde kontrol edilemeyen hipertansiyon veya hipertansif kriz veya hipertansif ensefalopati meydana gelmesi

•    Arteriyel tromboembolik olaylar (ATE)

•    Derece 4 venöz tromboembolik olaylar (pulmoner emboli dahil)

•    Nefrotik sendrom veya trombotik mikroanjiyopati (TMA)

•    Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafılaksi dahil) (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

. Tıbbi müdahale gerektiren riskli yara iyileşmesi

•    Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu olarak da bilinir (RPLS))

ZALTRAP, elektif cerrahi öncesinde en az 4 hafta süreyle geçici olarak askıya alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Tedavi erteleme veya doz modifikasyonu

Nötropeni veya trombositopeni (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8): Nötrofıl sayımı >1,5 x 10⁹/L veya trombosit sayımı >75 x 10⁹/L olana kadar ZALTRAP/FOLFIRI uygulaması ertelenmelidir.

Febril nötropeni veya nötropenik sepsis: Takip eden sikluslarda irinotekan dozu %15-20 düşürülmelidir. Nüksederse, 5-FU bolus ve infüzyon dozları takip eden sikluslarda %20 daha düşürülmelidir. İrinotekan ve 5-FU doz azaltmalarından sonra nüksetme olur ise, ZALTRAP dozunun 2 mg/kg’ a düşürülmesi değerlendirilmelidir. Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanımı düşünülebilir.

ZALTRAP’a karşı hafif ila orta dereceli aşırı duyarlılık reaksiyonları (ateş basması, döküntü, ürtiker ve kaşıntı dahil) (Bkz. Bölüm 4.4): Reaksiyon çözülene kadar infüzyon geçici olarak askıya alınmalıdır. Kortikosteroitler ve/veya antihistaminlerle tedavi, klinik olarak belirtildiği şekilde kullanılabilir. Takip eden sikluslarda, kortikosteroitler ve/veya antihistaminlerle ön-tedavi düşünülebilir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafilaksi dahil) (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4): ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi kesilmeli ve uygun bir tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

ZALTRAP Tedavi erteleme ve doz modifikasyonu

Hipertansiyon (Bkz. Bölüm 4.4): Hipertansiyon kontrol edilene kadar ZALTRAP geçici olarak askıya alınmalıdır. Şiddetli hipertansiyon nüksetmesi durumunda, hipertansiyonun kontrolü sağlanana kadar tedavi askıya alınmalı ve takip eden sikluslarda doz 2 mg/kg’a düşürülmelidir.

Proteinüri (Bkz. Bölüm 4.4): Proteinüri >2 gram/24 saat olduğunda ZALTRAP askıya alınmalı ve <2 gram/24 saat olduğunda yeniden başlatılmalıdır. Nüksetme durumunda, <2 gram/24 saat olana kadar tedavi askıya alınmalı ve daha sonra doz 2 mg/kg’a düşürülmelidir.

ZALTRAP ile kombine olarak kullanıldığında FOLFIRI doz modifikasyonu Şiddetli stomatit ve Palmar-Plantar Eritrodisestezi sendromu: 5-FU bolus azaltılmalı ve infüzyon dozu %20 düşürülmelidir.

Şiddetli diyare: İrinotekan dozu %15-20 düşürülmelidir. Takip eden bir siklusta şiddetli diyare nüksederse, 5-FU bolus ve infüzyon dozu da %20 düşürülmelidir. Her iki dozun düşürülmesine rağmen şiddetli diyare devam ederse, FOLFIRI kesilmelidir. Gerektiği takdirde, anti-diyareik tıbbi ilaçlarla tedavi ve rehidrasyon kullanılmalıdır.

İrinotekan, 5-FU veya folinik asit ile ilgili ilave toksisiteler için söz konusu ürünlerin, mevcut kısa ürün bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

ZALTRAP yalnızca 1 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. ZALTRAP konsantre çözeltisinin hiperozmolalitesi (1000 mOsmol/kg) nedeniyle, seyreltilmemiş ZALTRAP konsantresi intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır. ZALTRAP intravitreal enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Her bir infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon, yalnızca tek kullanımlıktır (tek doz). Seyreltilmiş ZALTRAP çözeltileri, 0,2 mikron polietersülfon filtre içeren infüzyon setleri kullanılarak uygulanmalıdır.

İnfüzyon setleri aşağıdaki materyallerden biriyle yapılmış olmalıdır:

•    bis (2-etilhekzil) fıtalat (DEHP) içeren polivinil klorür (PVC)

•    trioktil-trimellitat (TOTM) içeren DEHP’siz PVC

•    polipropilen

•    polietilen kaplı PVC

•    poliüretan

Poliviniliden florür (PVDF) veya naylondan yapılmış filtreler kullanılmamalıdır.

Tıbbi ürünün kullanımı ve uygulanması öncesinde önlem alınmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için Bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi bir çalışma bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Klinik veriler, hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği

olan hastalarda başlangıç dozunda değişikliğe gerek olmadığını önermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlı veri bulunmaktadır, bu nedenle hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZALTRAP ile yapılmış resmi bir çalışma bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Klinik veriler, hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda aflibersept dozunda değişikliğe gerek olmadığını önermektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda aflibersept uygulamasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Pivot MCRC çalışmasında, hastaların %28,2’si >65 ve <75 yaşında ve hastaların %5,4’ü >75 yaşındadır. Yaşlılarda ZALTRAP doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediatrik popülasyon

Metastatik kolorektal kanser endikasyonu için pediatrik popülasyonda ZALTRAP kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    Aflibersepte veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

•    ZALTRAPTn hiperosmotik özellikleri nedeniyle oftalmik/intravitreal kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4).

•    FOLFIRI bileşenleri (irinotekan, 5-FU ve folinik asit) ile ilişkili kontrendikasyonlar için bu etkin maddeleri içeren ürünlere ait geçerli kısa ürün bilgilerine bakınız.

•    NYHA sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalar ZALTRAP ile tedavi edilmemelidir.(Bkz. Bölüm 4.4)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, şiddetli ve bazen ölümcül hemorajik olaylar dahil olmak üzere yüksek kanama riski bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, GI kanama ve diğer şiddetli kanamaların belirti ve semptomları için izlenmelidir. Aflibersept şiddetli kanaması olan hastalara uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi gören hastalarda trombositopeni bildirilmiştir. Her bir aflibersept siklusunun başlatılması öncesinde taban çizgisinde ve klinik olarak gerektiğinde trombosit ile birlikte tam kan sayımı (CBC) izlenmesi önerilir. ZALTRAP/FOLFIRI uygulaması, trombosit sayımı >75 x 10⁹/L olana kadar ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Gastrointestinal perforasvon

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda ölümcül GI perforasyon da dahil olmak üzere GI perforasyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, GI perforasyon belirti ve semptomlarına karşı izlenmelidir. GI perforasyonla karşılaşılan hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Fistül oluşumu

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda GI ve GI dışı bölgelerde fistül oluşumu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Fistül gelişen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda derece 3-4 hipertansiyon için (hipertansiyon ve bir esansiyel hipertansiyon vakası dahil) artmış bir risk gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

ZATRAP ile tedaviye başlamadan önce varsa mevcut hipertansiyon yeterli bir şekilde kontrol edilmeli, yeterli kontrol sağlanamadığında aflibersept ile tedaviye başlanmamalıdır Her bir uygulama öncesinde veya aflibersept ile tedavi sırasında klinik olarak gerektiğinde, her iki haftada bir kan basıncının izlenmesi önerilir. Aflibersept tedavisi sırasında görülen hipertansiyon durumunda kan basıncı, uygun anti-hipertansif tedavi ile kontrol edilmeli ve kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, kontrol sağlanana kadar tedavi askıya alınmalı ve takip eden sikluslarda aflibersept dozu 2 mg/kg’a düşürülmelidir. Hipertansiyon, uygun bir anti-hipertansif tedaviyle yeterince yönetilemediğinde veya hipertansif kriz veya hipertansif ensefalopati meydana geldiği takdirde aflibersept tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon, altta yatan kardiyovasküler hastalığı alevlendirebilir. Koroner arter hastalık veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalık geçmişi olan hastaları ZALTRAP ile tedavi ederken önlem alınmalıdır. NYHA sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalar ZALTRAP ile tedavi edilmemelidir.

Trombotik ve embolik olaylar

Arteriyel tromboembolik olaylar (ATE)

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, ATE (geçici iskemik atak, serebrovasküler olay, anjina pektoris, intrakardiyak trombüs, miyokard enfarktüsü, arteriyel emboli ve iskemik kolit dahil) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

ATE görülen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Venöz tromboembolik olaylar (VTE)

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (seyrek olarak ölümcül) içeren VTE bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

ZALTRAP tedavisi yaşamı tehdit eden (Derece 4) tromboembolik olay (pulmoner emboli dahil) gelişen hastalarda kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Derece 3 DVT gelişen hastalar antikoagülasvon ile tedavi edilmeli ve aflibersept tedavisi sürdürülmelidir. Uygun antikoagülasvon tedavisine rağmen rekürrens gelişirse aflibersept tedavisi kesilmelidir. Daha düşük derecede tromboembolik olay gelişen hastaların yakından izlenmesi gerekir.

Proteinüri

Aflibersept ile tedavi edilen hastalarda şiddetli proteinüri, nefrotik sendrom ve trombotik mikroanjiyopati (TMA) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Proteinüri, her bir aflibersept uygulaması öncesinde proteinüri oluşumu veya kötüleşmesine karşı, idrar çubuğu analizi ve/veya idrar protein kreatinin oranı (UPCR) ile izlenmelidir. İdrar çubuğu analizi ya da UPCR>1 olan hastalar 24 saatlik idrar toplama işlemine alınmalıdır.

>2 gram proteinüri/24 saat için aflibersept uygulaması askıya alınmalı ve proteinüri <2 gram/24 saat olduğunda yeniden başlatılmalıdır. Nüksetme var ise uygulama, proteinüri <2 gram/24 saat olana kadar askıya alınmalı ve daha sonra doz 2 mg/kg’a düşürülmelidir. Nefrotik sendrom veya TMA gelişen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni ve nötropenik komplikasyonlar

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir nötropenik komplikasyon (febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon) insidansı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Her bir aflibersept siklusu öncesinde ve tedavi başlangıcı öncesinde diferansiyel sayım ile birlikte tam kan sayımı (CBC) izlemesi önerilir. ZALTRAP/FOLFIRI uygulaması, nötrofıl sayımı >1,5 x 10⁹/L olana kadar ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Nötropeni komplikasyonları açısından yüksek riskte olabilecek hastalarda, derece >3 nötropeninin ilk ortaya çıkışında ve sekonder profılakside G-CSF’nin terapötik kullanımı değerlendirilebilir.

Divare ve dehidrasvon

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir şiddetli diyare insidansı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Gerektiği şekilde FOLFIRI tedavisi doz modifikasyonu (Bkz. Bölüm 4.2), anti-diyareik tıbbi ürünler ve rehidrasyon başlatılmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli bir aşırı duyarlılık reaksiyonunda (bronkospazm, dispne, anjiyoödem ve anafılaksi dahil) aflibersept tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi önlemler uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm

4.2) .

ZALTRAP’a karşı hafif ila orta şiddette aşırı duyarlılık reaksiyonu (ateş basması, döküntü, ürtiker ve kaşıntı dahil) durumunda aflibersept tedavisi, reaksiyon çözülene kadar geçici olarak askıya alınmalıdır. Kortikosteroidler ve/veya antihistaminlerle tedavi, klinik olarak belirtildiği şekilde başlatılmalıdır. Takip eden sikluslarda kortikosteroitler ve/veya antihistaminlerle ön-tedavi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Kortikosteroitleri içeren profılaksiye rağmen, bazı hastalarda tekrarlayan aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlendiği için, önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Riskli vara iyileşmesi

Hayvan modellerinde aflibersept, yara iyileşmesini olumsuz etkilemektedir (Bkz. Bölüm

5.3) .

Aflibersept ile riskli yara iyileşmesi potansiyeli (yara açılması, anastomoz kaçağı) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Aflibersept, elektif cerrahi öncesinde en az 4 hafta süreyle geçici olarak askıya alınmalıdır. Majör cerrahi sonrasında en az 4 hafta boyunca ve cerrahi yara tamamen iyileşene kadar aflibersept tedavisinin başlatılmaması önerilir. Santral venöz kateter yerleştirilmesi, biyopsi ve diş çekimi gibi minör cerrahiler durumunda aflibersept tedavisi, cerrahi yara tamamen iyileşir iyileşmez başlatılabilir/yeniden başlatılabilir. Tıbbi müdahale gerektiren riskli yara iyileşmesi olan hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

MCRC hastalarının pivot faz III çalışmasında PRES bildirilmemiştir. Diğer çalışmalarda monoterapi olarak ve diğer kemoterapilerle kombine olarak aflibersept ile tedavi edilen hastalarda PRES bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

PRES; değişken mental durum, nöbet, bulantı, kusma, baş ağrısı ya da görme bozuklukları ile ortaya çıkabilir. PRES teşhisi, beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ile doğrulanır.

PRES gelişimi görülen hastalarda aflibersept tedavisi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaslılar

>65 yaş üstü yaşlı hastalarda diyare, baş dönmesi, halsizlik, kilo kaybı ve dehidrasyon riski daha yüksek olmuştur. Diyare ve dehidrasyon belirti ve semptomlarını hızlı bir şekilde tespit ve tedavi etmek ve potansiyel riski minimize etmek için dikkatli izleme önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği

Aflibersept ile tedavi edilen ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oldukça sınırlı veri bulunmaktadır. Aflibersept için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

Performans durumu ve es zamanlı hastalıklar

ECOG performans durumu en az 2 olan ya da önemli eş zamanlı hastalıkları olan hastalar, tatminkar olmayan klinik sonlamın açısından daha fazla riske sahip olabilir ve erken klinik kötüleşme açısından dikkatle izlenmelidir.

Onaylı olmayan, endikasvon dışı intravitreal kullanım

ZALTRAP, intraoküler ortamla geçimlilik için formüle edilmemiş hiperozmotik bir çözeltidir. ZALTRAP, intravitreal enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg’dan az sodyum ihtiva eder, yani esasında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Popülasyon farmakokinetiği analizi ve çalışmalar arası karşılaştırmalar, aflibersept ve FOLFIRI rejimi arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi göstermemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ZALTRAP tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalı ve tedavinin fetüse potansiyel zararı konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve fertil erkekler tedavi sırasında ve tedavinin son dozundan en az 6 ay sonraya kadar etkili kontrasepsiyon uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda aflibersept kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme ile ilgili toksisite görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Anjiyogenez, fetal gelişim için kritik olduğundan ZALTRAP uygulamasını takiben anjiyogenezin inhibisyonu hamilelikte advers etkilere yol açabilir. ZALTRAP hamilelikte yalnızca potansiyel faydası, potansiyel riskten fazla ise kullanılmalıdır. Hasta ZALTRAP kullanımı sırasında hamile kalırsa, fetüs üzerindeki potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ZALTRAPTn süt üretimi üzerine etkisini, anne sütündeki varlığını veya anne sütü ile beslenen çocuk üzerindeki etkilerini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir.

Afliberseptin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin çocuk için faydası ve tedavinin anne için faydası dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya ZALTRAP ile tedavinin kesilmesi/kaçınılması konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Maymunlar üzerinde yapılan çalışmalara dayanarak, aflibersept ile tedavi sırasında erkek ve kadın fertilitesinin risk altında olması muhtemeldir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZALTRAPTn araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar görmelerini, konsantrasyonlarını veya tepki verme yeteneklerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa araç ya da makine kullanmamaları konusunda bilgilendirilmelidirler (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

FOLFIRI ile kombine olarak kullanılan ZALTRAPTn güvenliliği, 611’i her iki haftada bir ZALTRAP 4 mg/kg (bir siklus) ve 605 ’i plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilmiş olan, önceden metastatik kolorektal kanser tedavisi görmüş 1216 hastada, bir faz III çalışması ile değerlendirilmiştir. Hastalar, 9 siklus (medyan) ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi almıştır.

Plasebo/FOLFIRI tedavisine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (tüm dereceler, >%20 insidans) azalan sıklıkla; lökopeni, diyare, nötropeni, proteinüri, yüksek aspartat aminotransferaz (AST), stomatit, yorgunluk, trombositopeni, yüksek alanin aminotransferaz (ALT), hipertansiyon, kilo kaybı, iştah azalması, burun kanaması, karın ağrısı, disfoni, serum kreatininde artış ve baş ağrısıdır (Bkz. Advers reaksiyonların özeti).

Plasebo/FOLFIRI tedavisi ile karşılaştırıldığında ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için en az %2 daha yüksek insidansla bildirilen en yaygın derece 3-4 reaksiyonlar (>%5 insidans) azalan sıklıkla; nötropeni, diyare, hipertansiyon, lökopeni, stomatit, yorgunluk, proteinüri ve halsizliktir (Bkz. Advers reaksiyonların özeti)

ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların >%l’inde görülen, ilacın kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık advers reaksiyonlar; hipertansiyon (%2.3) dahil vasküler bozukluklar (%3.8), enfeksiyonlar (%3.4), halsizlik/yörgünlük (%1.6, %2.1), diyare (%2.3), dehidrasyon (%1), stomatit (%1.1), nötropeni (% 1.1), proteinüri (%1.5) ve pulmoner embolidir (%1.1).

Advers reaksiyonların özeti

Plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastalarla karşılaştırıldığında, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri Tablo l’de MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Tablo l’deki advers reaksiyonlar; MCRC çalışmasında, bu eşiği karşılamayan fakat anti-VEGF sınıfı ile tutarlı ve aflibersept ile yapılan herhangi bir çalışmada görülmüş olanları da kapsayan, plasebo tedavi grubuna kıyasla aflibersept tedavi grubunda >%2 daha yüksek insidansa (tüm dereceler) sahip advers klinik reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri olarak tanımlanmıştır. Advers reaksiyonların yoğunluğu NCI CTC versiyon 3.0’a (derece >3 = G>3) göre derecelendirilmiştir. Tedavide aşağıdaki advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık derecelerinde gözlenmiş ve raporlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor). Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1. MCRC çalışmasında ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Pivot MCRC çalışmasında, hastaların >%20’ sinde anemi, bulantı, kusma, kabızlık, al öpesi, artmış alkalin fosfataz ve hiperbilirubinemi meydana gelmiştir. Bunlar, gruplar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir ve gruplar arasındaki fark ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi için >% 2 insidans seviyesini aşmamıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kanama

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalar, şiddetli ve bazen ölümcül olabilen kanama olayları da dahil olmak üzere, daha yüksek bir kanama riski altındadır. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %19,0’unda ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %37,8’inde kanama/hemoraji (tüm derecelerde) epizotları bildirilmiştir. Kanamanın en yaygın olarak bildirilen şekli, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %27,7’sinde meydana gelen minör (derece 1-2) burun kanaması olmuştur. GI kanama, hematüri ve post-prosedürel kanama da dahil derece 3-4 kanamalar; plasebo/FOLFIRI tedavisi alan hastaların %1,7’sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI tedavisi alan hastaların % 2,9’unda bildirilmiştir. Diğer çalışmalarda, ZALTRAP alan hastalarda ölümcül olayları da içeren şiddetli intrakranival kanama ve akciğer kanaması/hemoptizi meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyon

ZALTRAPTa tedavi edilen hastalarda, ölümcül GI perforasyonu da içeren GI perforasyon bildirilmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 611 hastanın 3’ünde (%0,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 605 hastanın 3’ünde (%0,5) GI perforasyon (tüm dereceler) bildirilmiştir. Derece 3-4 GI perforasyon olayları ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 hastanın tümünde (%0,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada (%0,3) meydana gelmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), GI perforasyon (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için %0,8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,3 olmuştur. Derece 3-4 GI perforasyon olayları ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,8’inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,2’sinde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Fistiil oluşumu

ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda GI ve GI dışı bölgeleri kapsayan fıstül oluşumu meydana gelmiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 611 hastanın 9’unda (%1,5) ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 605 hastanın 3’ünde (%0,5) fıstüller (anal, bağırsak-mesane, bağırsak-cilt, kolovajinal, intestinal bölgelerde) bildirilmiştir. ZALTRAPTa tedavi edilen 2 hastada (%0,3) ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0,2) derece 3 GI fıstül oluşumu meydana gelmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), fıstül (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için %1,1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,2 olmuştur. Derece 3-4 fıstüller ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,2’sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1’inde meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hipertansiyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %41,2’sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %10,7’sinde hipertansiyon (tüm dereceler) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda, artmış derece 3-4 hipertansiyon (hipertansiyon ve bir esansiyel hipertansiyon vakası dahil) riski gözlenmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde ve ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %19,l’inde derece 3 hipertansiyon (birden fazla tıbbi ürün ile tedavi gerektiren) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 1 (%0,2) hastada derece 4 hipertansiyon (hipertansif kriz) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen ve derece 3-4 hipertansiyon geliştiren bu hastaların %54’ünde hipertansiyon tedavinin ilk iki siklusunda başlamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombotik ve embolik olaylar Arteriyel tromboembolik olaylar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %2,6’sında ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde ATE (geçici iskemik atak, serebrovasküler olay, anjina pektoris, intrakardiyak trombüs, miyokard enfarktüsü, arteriyel emboli ve iskemik kolit dahil) bildirilmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 11 (%1,8) hastada ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 (%0,5) hastada derece 3-4 olaylar meydana gelmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), ATE (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için % 2,3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %1,7 olmuştur. Derece 3-4 ATE, ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %1,7’sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,0’ında görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Venöz tromboembolik olaylar

Venöz tromboembolik olaylar (VTE), derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliyi içermektedir. MCRC hastalan ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %9,3’ünde ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %7,3’ünde tüm derecelerde VTE görülmüştür. Derece 3-4 VTE, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %7,9’unda ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %6,3’ünde görülmüştür. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %4,6’sında ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %3,5’inde pulmoner emboli meydana gelmiştir. Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları) VTE insidansı (tüm derecelerde) ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %7.1 bulunmuştur.

Proteiniiri

MCRC hastalan ile yapılan pivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalann %40,7’sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastalann %62,2’sinde proteinüri (klinik ve laboratuvar verilerinden derlenmiş) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,2’sine kıyasla ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalann %7,9’unda derece 3-4 proteinüri oluşmuştur. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hiçbir hastada görülmezken, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 hastada (%0,5) nefrotik sendrom meydana gelmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen, proteinüri ve hipertansiyon görülen bir hastaya trombotik mikroanjiyopati (TMA) teşhisi konulmuştur. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonları), nefrotik sendrom insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için %0,5 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,1 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nötropeni ve nötropenik komplikasyonlar

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %67,8’inde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,3’ünde nötropeni (tüm dereceler) bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %29,5’ine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %36,7’sinde derece 3-4 nötropeni görülmüştür. En yaygın derece 3-4 nötropenik komplikasyon, plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,7’sine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %4,3’ünde görülen febril nötropeni oluşumudur. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,2’sinde derece 3-4 nötropenik enfeksiyon/sepsis meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

ZALTRAP/FOLFIRI rejimi alan hastalarda (%46,2, tüm dereceler; %12,3, derece 3-4), plasebo/FOLFIRI rejimi alan hastalara (%32,7, tüm dereceler; %6,9, derece 3-4) göre; idrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, zatürre, kateter bölgesi enfeksiyonu ve diş enfeksiyonu da dahil olmak üzere enfeksiyonlar daha yüksek sıklıkta meydana gelmiştir.

Diyare ve dehidrasyon

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %69,2’sinde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %56,5’inde diyare (tüm dereceler) gözlenmiştir. ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %9,0’mda ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %3,0’ında dehidrasyon gözlenmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %7,8’ine kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %19,3’ünde derece 3-4 diyare bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %1,3’üne kıyasla, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastaların %4,3’ünde derece 3-4 dehidrasyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde ve plasebo/FOLFIRI ile tedavi edilen hastaların %0,5’inde şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Yara iyileşmesinde bozulma

ZALTRAP tedavisi, yara iyileşmesinde bozulma (yara açılması, anastomoz kaçağı) potansiyeli ile ilişkilidir. MCRC hastalan ile yapılan pivot çalışmada, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 3 (%0,5) hastada ve plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 5 (%0,8) hastada yara iyileşmesinde bozulma bildirilmiştir. Plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hiçbir hastada bildirilmezken, ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 2 (%0,3) hastada derece 3 yara iyileşmesinde bozulma bildirilmiştir. Faz III, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (kolorektal, pankreas ve akciğer kanseri popülasyonlan), yara iyileşmesinde bozulma (tüm dereceler) insidansı, ZALTRAPTa tedavi edilen hastalar için %0,5 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %0,4 olmuştur. Derece 3-4 yara iyileşmesinde bozulma ZALTRAP ile tedavi edilen hastaların %0,2’ sinde meydana gelmiş ve plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Posterior geri döniişiimlii ensefalopati sendromu (PRES)

MCRC hastalan ile yapılan pivot Faz III çalışmasında PRES bildirilmemiştir. Diğer çalışmalarda, ZALTRAP monoterapisi ile (%0,5) ve diğer kemoterapilerle kombine olarak tedavi edilen hastalarda PRES bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Plasebo FOLFIRI rejimim karşı ZALTRAP FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda > %5 farkla (tiim dereceler) bildirilen ilave advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri Aşağıdaki advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormallikleri, plasebo/FOLFIRI rejimine karşı ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda > %5 farkla (tüm dereceler) bildirilmiştir (azalan sıklık sıralaması ile): lökopeni (%72,4’e karşı %78,3 tüm dereceler; %12,2’ye karşı % 15,6 Derece 3-4), artmış AST (%50,2’ye karşı %57,5 tüm dereceler; %1,7’ye karşı %3,1 Derece 3-4), stomatit (%32,9’a karşı %50,1 tüm dereceler; %4,6’ya karşı %12,8 Derece 3-4), yorgunluk (%39,0’a karşı %47,8 tüm dereceler; %7,8’e karşı %12,6 Derece 3-4), trombositopeni (%33,8’e karşı %47,4 tüm dereceler; %1,7’ye karşı %3,3 Derece 3-4), artmış ALT (%37,1’e karşı %47,3 tüm dereceler; %2,2’ye karşı %2,7 Derece 3-4), iştah azalması (%23,8’e karşı %31,9 tüm dereceler; %1,8’e karşı %3,4 Derece 3-4), kilo kaybı (%14,4’e karşı %31,9 tüm dereceler; %0,8’e karşı %2,6 Derece 3-4), disfoni (%3,3’e karşı %25,4 tüm dereceler; O’a karşı %0,5 Derece 3-4), baş ağrısı (%8,8’e karşı %22,3 tüm dereceler; %0,3’e karşı %1,6 Derece 3-4), halsizlik (%13,2’ye karşı % 18,3 tüm dereceler; %3,0’a karşı %5,1 Derece 3-4), Palmar-Plantar Eritrodisestezi sendromu (%4,3’e karşı % 11,0 tüm dereceler; %0,5’e karşı %2,8 Derece 3-4) ve cilt hiperpigmentasyonu (%2,8’e karşı %8,2 tüm dereceler; O’a karşı 0 Derece 3-4).

Özel popülasvonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

ZALTRAP alan hastalarda, üç Faz III plasebo kontrollü klinik çalışmada, eşik değerde hafif böbrek yetmezliği olan hastalardaki (N=352) advers reaksiyonlar, böbrek yetmezliği olmayan hastalarla (N=642) karşılaştırılabilir bulunmuştur. Tedavi öncesi orta/şiddetli böbrek yetmezliği olan sınırlı sayıda hasta (N=49) ZALTRAP ile tedavi edilmiştir. Böbreklerle ilgili olmayan olaylar genellikle böbrek yetmezliği olan ve olmayan hastalar arasında, dehidrasyonda (tüm dereceler için) >%10 daha yüksek bir insidans dışında, karşılaştırılabilir bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalarda güvenlilik kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon

MCRC hastalan ile yürütülen pivot çalışmada ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen 611 hastanın 172’si (%28,2) >65 ve <75 yaş aralığında ve 33’ü (%5,4) >75 yaşında idi. Yaşlı hastalarda (>65 yaş) advers reaksiyon görülme olasılığı daha yüksek olabilir. Genç hastalara kıyasla yaşlı hastalarda diyare, baş dönmesi, halsizlik, kilo azalması ve dehidrasyon insidansı >%5 oranında daha yüksektir. Yaşlı hastalar, diyare ve potansiyel dehidrasyon gelişimine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünoi eni site

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, ZALTRAP kullanımı ile de immünoj eni site potansiyeli vardır.

Tüm klinik onkoloji çalışmalannda, hem plasebo hem de ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda anti-ilaç antikor (ADA) tayininde, düşük titrasyonlu ADA yanıtları (baz değeri sonrası) insidansı benzer bulunmuştur (sırasıyla, %3,3 ve %3,8). Hiçbir hastada aflibersepte karşı yüksek titrasyonlu antikor yanıtı tespit edilmemiştir. ZALTRAP ile tedavi edilen on yedi (17) hasta (%1,6) ve plasebo ile tedavi edilen iki (2) hasta da (%0,2) nötralize edici antikor tayininde pozitif sonuç vermiştir. MCRC hastaları ile yapılan pivot çalışmada, plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda ADA tayinindeki pozitif yanıtların [18/526 (%3,4)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden [8/521 (%1,5)] daha yüksek düzeylerde olduğu gözlenmiştir. MCRC pivot çalışmasında nötralize edici antikor tayinindeki pozitif sonuçlar da, plasebo/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalarda [2/526 (%0,38)], ZALTRAP/FOLFIRI rejimi ile tedavi edilen hastalardakinden [1/521 (%0,19)] daha yüksek olmuştur. İmmünoj eni site tayininde pozitif sonuç veren hastalarda afliberseptin farmakokinetik profil üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Plasebo ya da ZALTRAP ile tedavi edilen hastalarda benzer ADA tayini sonuçları dikkate alındığında, bu analizler esas alındığında ZALTRAP ile immünoj eni site gerçek insidansı muhtemelen fazla tahmin edilmiştir.

İmmünoj eni site verileri, tayinin hassasiyetine ve spesifikliğine yüksek oranda bağlıdır. Ayrıca, bir tayinde gözlemlenen antikor pozitifliği insidansı; numune alma, numune toplama zamanlaması, eş zamanlı tıbbi ürünler ve altta yatan hastalıklar gibi birçok faktörden etkilenebilir. Bu nedenlerle, ZALTRAP’a karşı antikor insidansı ile diğer ilaçlara karşı antikor insidansının karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her 2 haftada bir 7 mg/kg veya her 3 haftada bir 9 mg/kg’ı aşan dozlarda verilen afliberseptin güvenliliği üzerine bilgi bulunmamaktadır. Bu dozlarda en yaygın olarak gözlemlenen advers reaksiyonlar, terapötik dozlarda gözlemlenenlerle benzerdir.

ZALTRAP doz aşımına karşı spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı vakaları, özellikle hipertansiyon ve proteinürinin izlenmesi ve tedavisine ilişkin uygun destekleyici ölçümlerle yönetilmelidir. Hasta, gelişebilecek advers reaksiyonları izlemek için yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8)