4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZAVESCA®, yetişkinlerde hafif ve orta şiddette tip 1 Gaucher hastalığının oral tedavisinde endikedir. ZAVESCA®, sadece enzim replasman tedavisinin uygun olmadığı hastaların tedavisinde kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

ZAVESCA®, yetişkin ve pediyatrik Niemann-Pick tip C hastalarında gözlenen progresif

nörolojik bulguların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, duruma göre Gaucher hastalığı ya da Niemann-Pick tip C hastalığı konusunda

deneyimli uzman hekim tarafından yönlendirilmelidir.

Tip 1 Gaucher hastalığında dozaj

Tip 1 Gaucher hastası yetişkinler için önerilen başlangıç dozu günde üç kere 100 mg'dır.

Bazı hastalarda ishal nedeniyle geçici olarak günde bir ya da iki kez 100 mg şeklinde doz azaltımı gerekli olabilir.

18 yaşından küçük tip 1 Gaucher hastalarında ZAVESCA® kullanımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Bu nedenle tip 1 Gaucher hastalığına sahip çocuklarda ve ergenlerde ZAVESCA® kullanımı önerilmez.

Niemann-Pick tip C hastalığında dozaj

Niemann-Pick tip C hastası yetişkinler için önerilen tedavi dozu günde üç kere 200

mg'dır.

Pediyatrik popülasyon

Niemann Pick tip C hastası ergenler için önerilen tedavi dozu günde üç kere 200 mg'dır.

12 yaşından küçük hastalar için dozaj, aşağıda gösterildiği şekilde yüzey alanı temel

alınarak ayarlanmalıdır.

Vücut yüzey alanı (m)	Önerilen doz
> 1,25	Günde üç kere 200 mg
> 0,88 a€“ 1,25	Günde iki kere 200 mg
> 0,73 a€“ 0,88	Günde üç kere 100 mg
> 0,47 a€“ 0,73	Günde iki kere 100 mg
≤ 0,47	Günde bir kere 100 mg

Bazı hastalarda ishal nedeniyle geçici doz azaltımı gerekli olabilir.

Hastanın ZAVESCA® ile tedaviden sağladığı fayda düzenli olarak değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

ZAVESCA®, besinlerle birlikte ya da tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik veriler, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda miglustata sistemik maruziyet artışına işaret etmektedir. Vücut alanına göre düzeltilmiş kreatinin klerensi 50a€“70 mL/dak/1,73 m2 olan hastalarda, tip 1 Gaucher hastalığında ilaç uygulaması günde iki kere 100 mg olarak, Niemann-Pick tip C hastalığında ise günde iki kere 200 mg olarak (12 yaş altındaki hastalar için vücut alanına göre ayarlama yapılmalıdır) başlatılmalıdır. Vücut alanına göre düzeltilmiş kreatinin klerensi 30a€“50 mL/dak/1,73 m2 olan hastalarda, tip 1 Gaucher hastalığında ilaç uygulaması günde bir kere 100 mg olarak, Niemann-Pick tip C hastalığında ise günde iki kere 100 mg olarak (12 yaş altındaki hastalar için vücut alanına göre ayarlama yapılmalıdır) başlatılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dak/1,73 m2) kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZAVESCA® kullanımı değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4 yaşından küçük Niemann-Pick tip C hastalarında ZAVESCA® kullanımıyla ilgili

deneyim sınırlı düzeydedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaş üstü hastalarda ZAVESCA® kullanımıyla ilgili bir deneyim yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

kişilerde kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tremor

Tip 1 Gaucher hastalığı için yapılan klinik araştırmalarda hastaların yaklaşık %37'sinde, Niemann-Pick tip C hastalığı için yapılan klinik araştırmalarda ise hastaların yaklaşık

%58'inde tedavi sırasında tremor bildirilmiştir. Tip 1 Gaucher hastalığında bu tremorlar ellerde görülen artmış fizyolojik tremor olarak tanımlanmıştır. Tremor genellikle tedavinin ilk ayı içinde başlamış ve vakaların çoğunda devam eden tedavinin 1 ila 3 ayı içinde kaybolmuştur. Doz azaltımı genellikle birkaç gün içinde tremoru iyileştirebilir, ancak bazen tedaviye son verilmesi gerekli olabilir.

Gastrointestinal rahatsızlıklar

Hastaların %80'inden fazlasında, tedavinin başlangıcında ya da tedavi süresince aralıklı olarak, çoğunlukla ishal şeklinde görülen gastrointestinal olaylar gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durumun mekanizması büyük ihtimalle sukraz-izomaltaz gibi intestinal disakkaridazların gastrointestinal kanalda inhibisyonu sonucu besinsel disakkaridlerin emilimindeki azalmadır. Klinik uygulamalarda miglustata bağlı gastrointestinal olayların bireysel diyet düzenlemelerine (örneğin sukroz, laktoz ve diğer karbonhidrat alımının azaltılması), ZAVESCA®'nın öğünlerin arasında alınmasına ve/veya loperamid gibi ishal önleyici tıbbi ürünlere yanıt verdiği gözlenmiştir. Bazı hastalarda geçici doz azaltımı gerekli olabilir. Bu müdahalelere yanıt vermeyen, kronik ishali ya da diğer inatçı gastrointestinal yakınmaları süren hastaların klinik gidişe göre değerlendirilmesi gerekir. ZAVESCA®, inflamatuvar bağırsak hastalığı da dahil olmak üzere ciddi gastrointestinal hastalık hikayesi bulunan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Spermatogenez üzerindeki etkiler

Erkek hastalar ZAVESCA® alırken ve tedavinin kesilmesini takiben 3 ay boyunca güvenilir kontraseptif yöntemlere devam edilmelidir. Gebe kalmaya teşebbüs etmeden önceki 3 ay boyunca ZAVESCA® kesilmeli ve güvenilir kontraseptif kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Sıçanlarda yapılan çalışmalar miglustatın spermatojenezi ve sperm parametrelerini olumsuz yönde etkilediğini ve fertiliteyi azalttığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Özel popülasyonlar

Deneyimin sınırlı olması nedeniyle, ZAVESCA® böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek işlevleri ve miglustat klerensi arasında yakın bir ilişki vardır ve miglustat maruziyeti ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda önemli ölçüde artmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Mevcut durumda, bu hastalar için doz önerisi yapılmasını sağlayacak sınırlı klinik deneyim söz konusudur. Şiddetli böbrek

yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dak/1,73 m2) ZAVESCA®

kullanımı önerilmez.

Tip 1 Gaucher hastalığı

Hiç tedavi görmemiş tip 1 Gaucher hastalarında Enzim Replasman Tedavisi (ERT) ile doğrudan bir karşılaştırma yapılmamış olsa da, ZAVESCA®'nın etkililik ya da güvenlilik yönünden ERT'ye kıyasla bir avantajının olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Tip 1 Gaucher hastalığı için tedaviye ihtiyacı olan hastalarda standart tedavi ERT'dir (Bkz. Bölüm 5.1). Ciddi Gaucher hastalığı bulunan hastalarda ZAVESCA®'nın etkililiği ve güvenliliği özel olarak değerlendirilmemiştir.

Tip 1 Gaucher hastalarında görülen B vitamini eksikliğinin yüksek prevalansı nedeniyle

B vitamini seviyesinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

B vitamini eksikliği ve monoklonal gammopati gibi eşlik eden durumlar olsun ya da olmasın, ZAVESCA® ile tedavi edilen hastalarda periferal nöropati vakaları bildirilmiştir. Periferal nöropatinin tip 1 Gaucher hastalarında genel popülasyona kıyasla daha yaygın olduğu görülmektedir. Tüm hastalar tedavi başlangıcında ve sonrasında nörolojik değerlendirmeye tabi tutulmalıdır.

Tip 1 Gaucher hastalarında trombosit sayısının takibi önerilir. ERT'den ZAVESCA® 'ya geçen tip 1 Gaucher hastalarında, trombosit sayısında kanamaya bağlı olmayan hafif düşüşler gözlenmiştir.

Niemann-Pick tip C hastalığı

Niemann-Pick tip C hastalarındaki nörolojik bulgular için ZAVESCA® ile tedaviden elde edilen faydalar düzenli olarak, örneğin 6 ayda bir değerlendirilmelidir; tedavinin devamı konusundaki karar ise en az 1 yıllık ZAVESCA® tedavisinden sonra tekrar ele alınmalıdır.

ZAVESCA® ile tedavi edilen bazı Niemann-Pick tip C hastalarında, trombosit sayısında kanamayla ilişkili olmayan ufak düşüşler gözlenmiştir. Klinik araştırmaya dahil edilen hastaların %40-50'si tedavi başlangıcında normal seviyenin alt limitinin altında trombosit sayısına sahipti. Bu hastalarda trombosit sayısının izlenmesi önerilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Başlangıçtaki düşük kilo alımına boy uzamasında geriliğin de eşlik ettiği ya da düşük kilo alımını boy uzamasında geriliğin takip ettiği bazı pediyatrik Niemann-Pick tip C hastalarında, miglustat tedavisinin erken döneminde büyüme geriliği bildirilmiştir. Pediyatrik ve ergen hastalarda ZAVESCA® tedavisi sırasında büyüme takip edilmeli ve tedavinin devamı için fayda/risk dengesi bireysel bazda yeniden değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eldeki sınırlı veriler, tip 1 Gaucher hastalarında eşzamanlı olarak ZAVESCA® ve imigluseraz ile enzim resplasmanının birlikte kullanılmasının miglustat maruziyetini azalttığını göstermiştir (küçük çaplı bir paralel grup çalışmasında C'da yaklaşık %22 düşüş ve EAA'da %14 düşüş gözlemlenmiştir). Bu çalışma aynı zamanda ZAVESCA®'nın imigluseraz farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını ya da etkisinin sınırlı olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gebe kalma potansiyeline sahip kadınlar doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır. Erkek hastalar ZAVESCA® alırken ve tedavinin kesilmesini takiben 3 ay boyunca güvenilir kontraseptif yöntemlere devam edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda miglustat kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, azalmış embriyo-fetal hayatta kalım da dahil olmak üzere maternal ve embriyo-fetal toksisite görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk durumu bilinmemektedir. Miglustat plasentaya geçtiği için gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Miglustatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZAVESCA® emzirme süresince kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarla yapılan çalışmalar, miglustatın sperm parametrelerini (motilite ve morfoloji) olumsuz etkilediğini ve fertiliteyi düşürdüğünü göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZAVESCA®'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, yaygın bir advers etki olarak baş dönmesi bildirilmiştir. Baş dönmesi yaşayan hastaların araç ya da makine kullanmamaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

ZAVESCA® ile yapılan klinik çalışmalarda en yaygın olarak bildirilmiş tedavi ilişkili advers reaksiyonlar, ishal, flatulans, karın ağrısı, kilo kaybı ve tremordur (bkz. Bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda ZAVESCA® tedavisiyle birlikte bildirilen en yaygın ciddi advers reaksiyon, periferal nöropatidir (bkz. bölüm 4.4).

Farklı endikasyonlar için yapılan 11 klinik çalışmada 247 hasta ZAVESCA® ile tedavi edilmiş ve ortalama 2,1 yıl süreyle günde üç kere 50a€“200 mg dozda ZAVESCA® verilmiştir. Bu hastaların 132'si tip 1 Gaucher hastası, 40'ı ise Niemann-Pick tip C hastasıdır. Advers reaksiyonlar genellikle hafif ve orta şiddette olup endikasyonlar ve test edilen dozlarda benzer sıklıkta görülmüştür.

Tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar olarak tanımlanan, araştırmacı tarafından tedaviyle ilişkili olduğu bildirilen ve hastaların yüzde 1'inden fazlasında görülen advers ilaç reaksiyonları, aşağıdaki tabloda vücut sistemine ve sıklığına göre listelenmiştir (çok yaygın: ≥ 1/10, yaygın: ≥ 1/100 ila < 1/10, yaygın olmayan: ≥1/1.000 ila <1/100, seyrek:

≥1/10.000 ila <1/1.000, çok seyrek: <1/10.000, bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Kilo kaybı, iştahta azalma

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk, cinsel istekte azalma

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Periferal nöropati, ataksi, amnezi, parestezi, hipoestezi, baş ağrısı, baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, şişkinlik, karın ağrısı

Yaygın: Bulantı, kusma, karında şişkinlik/rahatsızlık, kabızlık, dispepsi

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları, kaslarda zayıflık

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, halsizlik, ürperme

Araştırmalar

Yaygın: Sinir iletimi çalışmalarında anormallik

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hastaların %55'inde kilo kaybı bildirilmiştir. Görülen en yüksek prevalans, 6 ve 12. aylar arasındadır.

ZAVESCA®; nörolojik ve nöropsikolojik semptomlar/bulgular, bilişsel bozukluk ve trombositopeni gibi altta yatan koşullardan da kaynaklanabilecek belirli olayların advers ilaç reaksiyonu olarak bildirildiği endikasyonlarda çalışılmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Herhangi bir akut doz aşımı semptomu tanımlanmamıştır. Klinik araştırmalar sırasında HIV pozitif hastalara altı aya kadar varan sürelerde, 3000 mg/gün dozlarına kadar ZAVESCA® uygulanmıştır. Görülen advers etkiler arasında granülositopeni, baş dönmesi ve parestezi yer almaktadır. 800 mg/gün ya da daha yüksek doz alan benzer bir hasta grubunda, lökopeni ve nötropeni de gözlemlenmiştir.

Doz aşımı durumunda önerilen genel tıbbi bakımdır.