ZELBORAF 240 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

Süre (av)

; 338 305 276 243 217193 172 154 326110 97 91 82 79 76 68 65 63 60 5B 55 51 48 46 41 36 2 20 17 11 B 4 0 0 b 337 3JOİ35 326 314300 281 260 248232 214 203 183 171 161 148 140135 129 123 117110104 98 91 81 56 43 30 17 13 8 4 1

dakarbazin

vemurafenib

Tablo 5, prognostik faktörler olarak yayımlanan önceden belirlenmiş tüm sınıflandırma değişkenleri için tedavi etkisini göstermektedir.

Tablo 5: LDH’ye, tümör evresine ve ECOG durumuna göre, önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyonu pozitif olan melanomlu hastalarda genel sağkalım (post-hoc analizi, veri kesim tarihi 20 Aralık 2012, cross-over sırasında sansürlenen bulgular)
_

LDH: Laktat Dehidrogenaz, ECOG PS: Doğu Ortak Onkoloji Grubu Performans Statüsü

Tablo 6, önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanomlu hastalarda genel yanıt oranını ve progresyonsuz sağkalımı göstermektedir.

Tablo 6: Önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanomlu hastalarda genel yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalım
_

<h) PFS için sınıflandırılmamış log-rank testi ve Genel Yanıt Oranı için Ki-kare testi.

^ 30 Aralık 2010 itibarıyla PFS için toplam 549 hasta ve genel yanıt oranı için 439 hasta değerlendirilebilir olmuştur.

^ 1 Şubat 2012 itibarıyla 675 hasta PFS’in post-hoc analiz güncellemesi için değerlendirilebilir olmuştur.

NO25026’da, tümörleri retrospektif sekans yoluyla analiz edilen 673 hastadan toplam 57 hastanın BRAF V600K mutasyon-pozitif melanomu olduğu bildirilmiştir. Hasta sayısının az olması nedeniyle kısıtlanmasına karşın, V600K-pozitif tümörleri olan bu hastalarda yapılan etkililik analizleri OS, PFS ve doğrulanmış en iyi genel yanıt açısından vemurafenibin tedavi yararını göstermiştir. V600E ve V600K dışındaki BRAF V600 mutasyonlara sahip melanomlu hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Daha önce en az bir tedavinin başarısız olduğu hastalarda yapılan faz II çalışmanın (NP22657) bulguları

Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tayini testine göre BRAF V600E mutasyon-pozitif metastatik melanomu olan ve önceden en az bir tedavi uygulanmış 132 hastada faz II tek kollu, çok merkezli, çok uluslu bir çalışma yapılmıştır. Hastalann %19’u 65 yaşm üzerinde olmak üzere, medyan yaş 52’dir. Hastaların büyük bölümü erkektir (%61), beyaz ırktandır (%99) ve Mlc hastalık mevcuttur (%61). Kırk dokuz hastada, daha önceki >2 tedavi başansız olmuştur.

12.9 aylık medyan takiple (0.6 ila 20.1 aralığı), bağımsız bir değerlendirme kurulu (IRC) tarafından değerlendirildiği üzere doğrulanmış en iyi genel yanıt oranı (TY + KY) şeklinde birincil sonlanım noktası %53 olmuştur (%95 GA: %44, %62). Medyan genel sağkalım 15.9 ay olmuştur (%95 GA: 11.6, 18.3). Genel sağkalım oranı, 6 ayda %77 (%95 GA: %70, %85) ve 12 ayda %58 (%95 GA: %49, %67) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Biyofarmasötikleri Sınıflandırma Sistemi’nde (BCS) açıklanan kriterlere göre vemurafenib Sınıf IV bir maddedir (düşük çözünürlük ve permeabilite). Vemurafenib için farmakokinetik parametreler; faz I ve faz III çalışmalarda kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak (günde iki kez 960 mg doz uygulaması yapılan 15 gün ardından 20 hasta ve 22. günde kararlı durumda olan 204 hasta) ve yanısıra, 458 hastaya ait toplu verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizi yoluyla belirlenmiştir. Bu hastalardan 457’si beyaz ırktandır.

Emilim:

Vemurafenib 240 mg tabletin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Günde iki kez 960 mg dozda vemurafenib, yaklaşık 4 saatlik medyan Tmaks
ile emilmektedir. Vemurafenib, hastalar arasında büyük değişkenlik göstermektedir. Faz II çalışmada, 1. gündeki EAA0_8 saat
ve Cmaks
sırasıyla 22.1 ± 12.7 pgsaat/mL ve 4.1 ± 2.3 pg/mL olmuştur. Vemurafenibin günde iki kez çoklu doz uygulamasıyla birikme meydana gelir. Kompartmanlı olmayan analizde, günde iki kez 960 mg vemurafenib uygulamasından sonra kararlı durum koşullarında 15. Gün / 1. Gün oranı EAA için 15 ila 17 kat ve Cmaks
için 13 ila 14 kat aralığında olmuş ve EAA0_8 saat
ve Cmaks sırasıyla 380.2 ± 143.6 pgsaat/mL ve 56.7 ± 21.8 pg/mL olmuştur.

Yiyecekler (fazla yağlı yemek) vemurafenibin 960 mg’lik tek dozunun bağıl biyoyararlanımını artırır. Tokluk ve açlık hali arasındaki geometrik ortalama oranlar Cmaks
ve EAA için sırasıyla 2.6 ve 4.7 katı olmuştur. Tek bir vemurafenib dozu yiyeceklerle birlikte alındığında medyan Tmaks,
4 saatten 8 saate çıkmıştır.

Yiyeceklerin kararlı durumda vemurafenib maruziyeti üzerindeki etkisi şu an bilinmemektedir. Sürekli olarak aç kamına vemurafenib alımı, yemekle birlikte veya yemekten kısa bir süre sonra sürekli vemurafenib alımı ile kıyaslandığında anlamlı oranda daha düşük bir kararlı durum maruziyetine yol açabilir. Bununla birlikte vemurafenibin ara sıra aç kamına aliminin, kararlı durumda vemurafenibin yüksek düzeyde birikmesinden dolayı kararlı durum maruziyeti üzerindeki etkisinin sınırlı olması beklenmektedir. Tek başma veya yiyeceklerle birlikte vemurafenib alan hastalardan pivotal çalışmalarda güvenlilik ve etkililik verileri toplanmıştır.

Gastrointestinal sıvı içeriği, hacim, pH, motilite ve geçiş süresi ile safra bileşimindeki farklılıklara bağlı olarak da maruziyette değişkenlik görülebilir.

Kararlı durumda plazmadaki ortalama vemurafenib maruziyeti, sabah dozundan önce ve sabah dozundan 2-4 saat sonra plazma konsantrasyonlan arasındaki 1.13 Tük ortalama oran ile gösterildiği gibi, 24 saatlik ara boyunca stabildir. Oral doz uygulamasının ardından metastatik melanom hastalarından oluşan popülasyon için emilim hızı sabiti 0.19 saat’1 saat (%101’lik hastalar arası değişkenlik ile) olarak tahmin edilmektedir.

Dağılım:

Metastatik melanomlu hastalarda vemurafenibin görünen dağılım hacmi 91 L olarak hesaplanmıştır (hastalar arası değişkenlik %64.8). In vitro
, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlıdır (>%99).

Biyotransformasyon:

Vemurafenibin ve metabolitlerinin göreceli oranları, oral yolla tek doz 14C-işaretli vemurafenib uygulanmasıyla insanlara ilişkin bir kütle denge çalışmasında belirlenmiştir. CYP3A4, vemurafenibin in vitro
metabolizmasından sorumlu birincil enzimdir. İnsanlarda konjugasyon metabolitleri de (glukuronidasyon ve glikozilasyon) belirlenmiştir. Bununla birlikte, plazmadaki baskın bileşen (%95) ana bileşik olmuştur. Metabolizmanın, plazmada önemli miktarda metabolite yol açmadığı düşünülmektedir ancak atılım açısından metabolizmanın önemi göz ardı edilemez.

Eliminasvon:

Metastatik melanomlu hastalarda, popülasyonda görünen vemurafenib klirensi 29.3 L/gün olarak hesaplanmıştır (hastalar arası değişkenlik %31.9). Vemurafenib için popülasyon PK analizi yoluyla hesaplanan popülasyon eliminasyon yanlanma ömrü 51.6 saattir (bireysel yarılanma ömrü tahminlerinin 5. ve 95. persentil aralığı 29.8-119.5 saattir).

İnsanlarda yapılan vemurafenibin oral yolla uygulandığı kütle denge çalışmasında, dozun ortalama %95’i 18 gün içinde geri kazanılmıştır. Vemurafenible ilişkili maddenin büyük bölümü (%94) dışkıda ve <%l’i idrarda belirlenmiştir. Değişikliğe uğramamış bileşiğin biliyer atılımı önemli bir atılım yolu olabilir. Bununla birlikte, mutlak biyoyararlammın bilinmemesi nedeniyle, ana bileşik vemurafenibin klirensi açısından hepatik ve renal atılımın önemi belirsizdir. Vemurafenib, P-gp’nin in vitro
substratı ve inhibitörüdür.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Vemurafenib farmakokinetiğinin, günde iki kez alınan 240 ila 960 mg arasında dozla orantılı olduğu gösterilmiştir, popülasyon farmakokinetik analizi de vemurafenib farmakokinetiğinin lineer olduğunu doğrulamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar (65 vas veya 65 yasın üstünde):

Popülasyon farmakokinetik analizleri temelinde, yaşm vemurafenib farmakokinetikleri üzerinde istatistiksel anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Çocuklar ve adolesanlar (18 yasa kadar):

Pediyatrik hastalarda vemurafenibin farmakokinetiklerini incelemek üzere çalışma yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizi, kadınlara kıyasla erkeklerde görünen kürensin (CL/F) %17 daha fazla ve görünen dağılım hacminin (V/F) %48 daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bunun cinsiyetin mi, yoksa vücut yüzey alanının mı etkisi olduğu bilinmemektedir. Bununla birlikte maruz kalınan miktardaki farklılıklar, vücut yüzey alanı veya cinsiyet temelinde doz ayarlaması gerektirecek kadar büyük olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Metastatik melanomlu hastalarda yapılan klinik çalışmalara ait verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik analizinde, hafif ve orta düzeyde böbrek yetmezliği vemurafenibin görünen klirensini etkilememiştir (kreatinin klirensi >40 mL/dakika). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vemurafenibin klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, köpeklerde ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında, karaciğer ve kemik iliği köpeklerdeki hedef organlar olarak belirlenmiştir. Köpeklerde yapılan 13 haftalık bir çalışmada, beklenen klinik maruziyetin (EAA karşılaştırmaları temelinde) altmdaki ilaç maruziyetlerinde, karaciğerde geri döndürülebilir toksik etkiler (hepatoselüler nekroz ve dejenerasyon) kaydedilmiştir. Erken sonlandırılan 39 haftalık BID köpek çalışmasındaki bir köpekte, beklenen klinik maruziyete (EAA karşılaştırmaları temelinde) benzer ilaç maruziyetlerinde fokal kemik iliği nekrozu kaydedilmiştir. Irı vitro
kemik iliği sitotoksisite çalışmasında; klinik ilgili konsantrasyonlarda bazı sıçan, köpek ve insan lenfo-hematopoietik hücre popülasyonlarında hafif sitotoksisite gözlenmiştir.

450 mg/kg/güne kadar dozlarda (beklenen klinik maruziyetin (EAA karşılaştırmaları temelinde) altmdaki ilaç maruziyetlerinde) yapılan bir sıçan çalışmasında, vemurafenibin kültüre edilmiş mürin fıbroblastlarında UVA ışın uygulamasından sonra in vivo
değil ancak in vitro
fototoksik olduğu gösterilmiştir. Fertilite üzerindeki etkiyi değerlendirmek üzere vemurafenible spesifik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, tekrarlı doz çalışmalarında 450 mg/kg/güne kadar dozlarda (EAA karşılaştırmaları temelinde beklenen klinik maruziyetin altmdaki ilaç maruziyetlerinde) erkek ve dişi sıçanların ve köpeklerin üreme organları ile ilgili histopatolojik bulgu saptanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlarda, beklenen klinik maruziyetin altmdaki ilaç maruziyetlerine yol açan (EAA karşılaştırması temelinde) sırasıyla 250 mg/kg/gün ve 450 mg/kg/gün dozlara kadar embriyo-fetal gelişim çalışmalarında teratoj eni site gözlenmemiştir. Bununla birlikte embriyo-fetal gelişim çalışmalarındaki maruziyet, EAA karşılaştırması temelinde klinik maruziyetin altında olmuştur ve bu nedenle, bu bulgulann ne ölçüde insanlara uyarlanabileceğim belirlemek güçtür. Sonuç olarak vemurafenibin fetüs üzerindeki etkisi göz ardı edilemez. Pre- ve postnatal gelişim ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

In vitro
tayinlerde (bakteriyel mutasyon [AMES Tayini], insan lenfosit kromozom aberasyonu) genotoksisite belirtisi saptanmamış ve vemurafenible, in vivo
sıçan kemik iliği mikronükleus testi yapılmamıştır.

Vemurafenib ile karsinojenisite çalışmalan yapılmamıştır.