4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZEPATIER yetişkin ve en az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Hepatit C virüs (HCV) genotipine spesifik aktivite için bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZEPATIER tedavisi, kronik hepatit C'li hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Tavsiye edilen doz günde bir kez, bir tablettir.

Tavsiye edilen rejimler ve tedavi süreleri aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmektedir (bkz.

Bölüm 4.4 ve 5.1):

Tablo 1: Kompanse sirozlu ve/veya sirozsuz hastalarda kronik hepatit C

enfeksiyonunun tedavisi için tavsiye edilen ZEPATIER tedavisi (sadece Child-Pugh A)

HCV genotipi	Tedavi ve süresi
1a	12 hafta süreyle ZEPATIER Ribavirin ile birlikte 16 hafta ZEPATIER, tedavi başarısızlığı riskini en aza indirmek için, başlangıçtaki HCV RNA düzeyi >800.000 IU/ml olan hastalarda ve/veya elbasvir aktivitesinde en az 5 kat azalmaya yol açan spesifik NS5A polimorfizmlerinin varlığında düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).
1b	12 hafta süreyle ZEPATIER (Anlamlı fibrozisi veya sirozu olmayan naif genotip 1b hastaların tedavisinde 8 hafta kullanım dikkate alınabilir)
4	12 hafta süreyle ZEPATIER Ribavirin ile birlikte 16 hafta ZEPATIER, tedavi başarısızlığı riskini en aza indirmek için, başlangıçtaki HCV RNA düzeyi >800.000 IU/ml olan hastalarda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Ribavirinin spesifik dozaj talimatları (doz değişikliği dahil) için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine

başvurunuz.

Uygulama şekli

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve gıdalarla birlikte veya ayrı olarak alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalara, eğer dozun alınmasından sonraki 4 saat içerisinde kusma gerçekleşirse, sonraki dozdan önce 8 saate kadar ilave bir tablet alınabileceği söylenmelidir. Eğer dozun alınmasının üzerinden 4 saatten daha fazla süre geçtikten sonra kusma gerçekleşirse başka ilave doza gerek yoktur.

ZEPATIER'in bir dozu unutulursa ve ZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saat veya daha az bir süre geçmişse, hastaya ZEPATIER'in sonraki dozunu mümkün olan en kısa sürede alması ve ardından ZEPATIER'i normal zamanda alması söylenmelidir. Eğer ZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saatten daha uzun bir süre geçmişse, hastaya unutulan dozu ALMAMASI ve sonraki dozu normal dozaj takvimine göre alması söylenmelidir. Hastalara çift doz almamaları söylenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği ve son evre böbrek hastalığı (SEBH)

Hafif, orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (hemodiyaliz veya periton diyalizine giren hastalar dahil) ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir. (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekli değildir. Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalarda ZEPATIER kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer nakli yapılan hastalarda ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

En az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda ZEPATIER doz ayarlaması

gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir

Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalar (bkz.

Bölüm 4.2 ve 5.2).

Rifampisin, atazanavir, darunavir, lopinavir, sakinavir, tipranavir, kobisistat veya siklosporin gibi organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle birlikte ZEPATIER uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Efavirenz, fenitoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil veya St. John's Wort (sarı kantaron, Hypericum perforatum) gibi sitokrom P450 3A (CYP3A) veya P-glikoprotein (P- gp) indükleyicileri ile birlikte ZEPATIER uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ALT yükselmeleri:

Tedavi sırasında geç ALT yükselmelerinin oranı plazmadaki grazoprevir maruz kalımıyla doğrudan ilişkilidir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER'in kullanıldığı klinik çalışmalarda, hastaların <%1'i ALT'de üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazla yükselmeler yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.8). Kadınlarda (%2 [11/652]), Asyalılarda (%2 [4/165]) ve 65 yaş ve üzeri kişilerde (%2 [3/187]) geç ALT yükselmelerinin daha yüksek oranları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2). Bu geç ALT yükselmeleri genellikle tedavinin

8. haftasında veya daha sonra gerçekleşmiştir.

Karaciğer laboratuvar testleri tedaviden önce, tedavinin 8. haftasında ve klinik yönden endike olduğunda yapılmalıdır. 16 hafta tedavi alan hastalar için, ilave karaciğer fonksiyon testleri tedavinin 12. haftasında yapılmalıdır.

Hastalara yorgunluk, güçsüzlük, iştah kaybı, bulantı ve kusma, sarılık ya da dışkı renginde değişiklik ile karşılaştıklarında vakit kaybetmeden doktorlarına başvurmaları söylenmelidir.

Eğer ALT düzeylerinin ÜNS'nin 10 katından daha yüksek olduğu doğrulanırsa ZEPATIER'in kesilmesi düşünülmelidir.

Eğer ALT yükselmesine karaciğer enflamasyonuna dair belirti ve bulgular ya da konjuge bilirübin, alkalen fosfataz ya da uluslararası normalize oran (INR) artışı eşlik

ederse ZEPATIER kesilmelidir.

Genotipe spesifik aktivite:

ZEPATIER'in HCV genotip 2, 3, 5 ve 6'daki etkililiği gösterilmemiştir. ZEPATIER bu genotiplerle enfekte hastalara önerilmemektedir.

Tekrar tedavi uygulanması:

Daha önceden ZEPATIER'e veya ZEPATIER ile aynı sınıfta yer alan tıbbi ürünlere (NS5A inhibitörleri veya telaprevir, simeprevir, boseprevir dışındaki NS3/4A inhibitörleri) maruz kalmış hastalarda ZEPATIER'in etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tıbbi ürünlerle etkileşimler:

ZEPATIER'in organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı artışa yol açabileceğinden kontrendikedir.

ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde azaltabilir ve ZEPATIER'in terapötik etkisinde azalmaya yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.5 ve 5.2).

ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı kullanımı elbasvir ve grazoprevir konsantrasyonlarını yükseltir ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

HCV/HBV (hepatit B virüs) koenfeksiyonu:

Diyabetik hastalarda kullanımı

Diyabetik hastalar, HCV direkt etkili antiviral ajanların (DAA) tedavisine başladıktan sonra, potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanabilecek iyileşmiş glikoz kontrolü yaşayabilirler. Direkt etkili antiviral ajan tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz seviyeleri özellikle ilk üç ay içerisinde ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi durumunda yakından izlenmelidir. Direkt etkili antiviral ajan tedavisi başladığında hastanın diyabetik bakımından sorumlu hekimine bilgi verilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

ZEPATIER 12 yaşından küçük çocuklarda kullanım için endike değildir.

Yardımcı maddeler

ZEPATIER laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların ilacı kullanmamaları gerekir.

ZEPATIER'in her bir tableti 69,85 mg sodyum içerir, bir yetişkin için DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından 2 g olarak önerilen günlük maksimum sodyum alımı değerinin %3,5'ine eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin ZEPATIER'i etkileme potansiyeli:

Grazoprevir OATP1B ilaç taşıyıcılarının bir substratıdır. ZEPATIER'in OATP1B taşıyıcılarını inhibe eden tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazma konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Elbasvir ve grazoprevir CYP3A ve P-gp'nin substratlarıdır. ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını azaltarak ZEPATIER'in terapötik etkisinde azalmaya yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını arttırır ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz. Tablo 2 ve Bölüm 4.4). ZEPATIER'in P-gp inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanmasının ZEPATIER'in plazma konsantrasyonları üzerinde minimal etkiye yol açması beklenir.

Grazoprevirin bir meme kanseri direnç protein, (BCRP) substratı olma potansiyeli dışlanamamaktadır.

ZEPATIER'in diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:

Elbasvir ve grazoprevir insanlarda meme kanseri direnç proteini (BCRP) adlı ilaç taşıyıcının bağırsak düzeyindeki inhibitörleridir ve eş zamanlı uygulanan BCRP substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Elbasvir in vitro koşullarda CYP3A'nın bir inhibitörü değildir ve grazoprevir insanlarda zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. Grazoprevir ile birlikte uygulama CYP3A substratlarının maruz kalımlarında klinik yönden önemli artışlara yol açmamıştır. Bu nedenle, ZEPATIER ile birlikte uygulandıklarında CYP3A substratları için doz ayarlaması gerekmez.

Elbasvir insanlarda minimal düzeyde intestinal P-gp inhibisyonuna yol açar ve digoksin (bir P-gp substratı) konsantrasyonlarında klinik yönden önemli artışlarla sonuçlanmaz (plazma EAA değerinde %11 artış). İn vitro verilere göre grazoprevir bir P-gp inhibitörü değildir. Elbasvir ve grazoprevir insanlarda OATP1B inhibitörleri değildir. İn vitro verilere göre, diğer CYP enzimleri, UGT1A1, esterazlar (CES1, CES2 ve CatA), OAT1, OAT3 ve OCT2'nin bir inhibitörü olarak ZEPATIER ile klinik yönden önemli etkileşimler beklenmemektedir. İn vitro verilere göre, GZR'nin BSEP'yi (safra tuzu atım pompası) inhibe etme potansiyeli dışlanamaz. İn vitro verilere göre, elbasvir veya grazoprevirin çoklu dozlarının

uygulanmasının CYP izoformlarıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin metabolizmasını indükleme olasılığı yoktur.

K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar:

ZEPATIER ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

DAA tedavisinin karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar üzerindeki etkisi:

Grazoprevir tarafından CYP3A'nın zayıf inhibisyonu CYP3A substrat seviyelerini artırabilir. İlave olarak, CYP3A substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, HCV klerensiyle ilişkili olarak DAA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonundaki iyileşme ile azaltılabilir. Bu nedenle, ilaç seviyeleri değişebileceğinden, terapi sırasında dar bir terapötik indekse (örn., Kalsinörin inhibitörleri) sahip CYP3A substratlarının yakından izlenmesi ve potansiyel doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Tablo 2).

ZEPATIER ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler:

Tablo 2 incelenmiş veya potansiyel tıbbi ürün etkileşimlerini liste halinde sunmaktadır. Yukarı a€œa†‘a€ veya aşağı a€œa†“a€ yönlü ok o ilacın izlenmesini veya doz ayarlamasını gerektiren bir maruz kalım değişikliğini ya da birlikte uygulamanın önerilmediğini veya kontrendike olduğunu gösterir. Maruz kalımda klinik yönden önemli olmayan değişiklik yatay ok a€œa†”a€ ile gösterilir.

Tarif edilen tıbbi ürün etkileşimleri ZEPATIER veya ayrı ajanlar olarak elbasvir (EBR) ve grazoprevir (GZR) ile birlikte yürütülen çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır veya elbasvir ya da grazoprevir ile görülebilecek, öngörülen tıbbi ürün etkileşimleridir. Tablo bütün ilaç etkileşimlerini içermemektedir.

Tablo 2: Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Doz Önerileri

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
ASİT AZALTICI AJANLAR
H2-reseptör antagonistleri
Famotidin (20 mg tekli doz)/	a†” Elbasvir EAA 1,05 (0,92, 1,18)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
elbasvir (50 mg tekli	C1,11 (0,98, 1,26)
doz)/ grazoprevir (100	C1,03 (0,91, 1,17)
mg tekli doz)
	a†” Grazoprevir
	EAA 1,10 (0,95, 1,28)
	C0,89 (0,71, 1,11)
	C1,12 (0,97, 1,30)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Proton pompa inhibitörleri
Pantoprazol	a†” Elbasvir	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(40 mg günde bir kez)/	EAA 1,05 (0,93, 1,18)
elbasvir (50 mg tekli	C1,02 (0,92, 1,14)
doz)/ grazoprevir (100	C1,03 (0,92, 1,17)
mg tekli doz)
	a†” Grazoprevir
	EAA 1,12 (0,96, 1,30)
	C1,10 (0,89, 1,37)
	C1,17 (1,02, 1,34)
Antasitler
Alüminyum veya	Etkileşim çalışılmamıştır.	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
magnezyum hidroksit;	Beklenen:
kalsiyum karbonat	a†” Elbasvir
	a†” Grazoprevir
ANTİARİTMİKLER
Digoksin (0,25 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)	a†” Digoksin EAA 1,11 (1,02, 1,22) C1,47 (1,25, 1,73)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
	(P-gp inhibisyonu)
ANTİKOAGÜLANLAR
Dabigatran eteksilat	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†‘ Dabigatran (P-gp inhibisyonu)	Elbasvir ile birlikte uygulandığında dabigatran konsantrasyonları yükselebilir ve kanama riskinde artış olasılığı olabilir. Klinik ve laboratuvar takibi tavsiye edilir.
K vitamini antagonistleri	Etkileşim çalışılmamıştır.	Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, ZEPATIER ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin Fenitoin	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†“ Elbasvir a†“ Grazoprevir	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
	(CYP3A veya P-gp indüksiyonu)
ANTİFUNGALLER
Ketokonazol
(400 mg günde bir kez,	a†” Elbasvir	Eş zamanlı uygulama önerilmez.
ağız yoluyla (PO))/	EAA 1,80 (1,41, 2,29)
elbasvir (50 mg tekli	C1,29 (1,00, 1,66)
doz)	C1,89 (1,37, 2,60)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
(400 mg günde bir kez, ağız yoluyla (PO))/ grazoprevir (100 mg tekli doz)	a†‘ Grazoprevir EAA 3,02 (2,42, 3,76) C1,13 (0,77, 1,67)
	(CYP3A inhibisyonu)
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin
(600 mg IV tekli doz)/	a†” Elbasvir	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
elbasvir (50 mg tekli	EAA 1,22 (1,06, 1,40)
doz)	C1,41 (1,18, 1,68)
	C1,31 (1,12, 1,53)
(600 mg IV tekli doz)/	a†‘ Grazoprevir
grazoprevir (200 mg	EAA 10,21 (8,68, 12, 00)
tekli doz)	C10,94 (8,92, 13,43)
	C1,77 (1,40, 2,24)
	(OATP1B inhibisyonu)
(600 mg PO tekli doz)/	a†” Elbasvir
elbasvir (50 mg tekli	EAA 1,17 (0,98, 1,39)
doz)	C1,29 (1,06, 1,58)
	C1,21 (1,03, 1,43)
(600 mg PO tekli doz)/	a†‘ Grazoprevir
grazoprevir (200 mg	EAA 8,35 (7,38, 9,45)
günde bir kez)	C6,52 (5,16, 8,24) C1,31 (1,12, 1,53)
	(OATP1B inhibisyonu)
(600 mg PO günde bir	a†” Grazoprevir
kez)/ grazoprevir (200	EAA 0,93 (0,75, 1,17)
mg günde bir kez)	C1,16 (0,82, 1,65)
	C0,10 (0,07, 0,13)
	(OATP1B inhibisyonu ve
	CYP3A indüksiyonu)
ASTIM AJANLARI
Montelukast	a†” Montelukast	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(10 mg tekli doz)/	EAA 1,11 (1,01, 1,20)
grazoprevir (200 mg	C0,92 (0,81, 1,06)
tekli doz)	C1,39 (1,25, 1,56)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
ENDOTELİN ANTAGONİSTİ
Bosentan	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†“ Elbasvir a†“ Grazoprevir (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
HCV ANTİVİRAL AJANLARI
Sofosbuvir	a†” Sofosbuvir	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(400 mg tekli doz	EAA 2,43 (2,12, 2,79)
sofosbuvir)/ elbasvir	C2,27 (1,72, 2,99)
(50 mg günde bir
kez)/grazoprevir (200	a†” GS-331007
mg günde bir kez)	EAA 1,13 (1,05, 1,21)
	C0,87 (0,78, 0,96)
	C1,53 (1,43, 1,63)
BİTKİSEL TAKVİYELER
St. John's Wort (Sarı kantaron; Hypericum perforatum)	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†“ Elbasvir a†“ Grazoprevir	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
	(CYP3A veya P-gp indüksiyonu)
HBV VE HIV ANTİVİRAL AJANLARI: NÜKLEOZİD/NÜKLEOTİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Tenofovir disoproksil fumarat
(300 mg günde bir	a†” Elbasvir	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
kez)/ elbasvir (50 mg	EAA 0,93 (0,82, 1,05)
günde bir kez)	C0,88 (0,77, 1,00)
	C0,92 (0,18, 1,05)
	a†” Tenofovir
	EAA 1,34 (1,23, 1,47)
	C1,47 (1,32, 1,63)
	C1,29 (1,18, 1,41)
(300 mg günde bir	a†” Grazoprevir
kez)/ grazoprevir (200	EAA 0,86 (0,55,1,12)
mg günde bir kez)	C0,78 (0,51, 1,18)
	C0,89 (0,78, 1,01)
	a†” Tenofovir
	EAA 1,18 (1,09, 1,28)
	C1,14 (1,04, 1,25)
	C1,24 (1,10, 1,39)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
(300 mg günde bir	a†” Tenofovir
kez)/elbasvir (50 mg	EAA 1,27 (1,20, 1,35)
günde bir	C1,14 (0,95, 1,36)
kez)/grazoprevir (100	C1,23 (1,09, 1,40)
mg günde bir kez)
Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
Abakavir	Beklenen:
Entekavir	a†” Elbasvir
	a†” Grazoprevir
	a†” Lamivudin
	a†” Abakavir
	a†” Entekavir
Emtrisitabin (200 mg, günde bir kez)	Etkileşim elvitegravir/kobisistat/ emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (sabit doz	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
	kombinasyonu) ile çalışılmıştır.
	a†” Emtrisitabin EAA 1,07 (1,03, 1,10) C0,96 (0,90, 1,02) C1,19 (1,13, 1,25)
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atazanavir/ritonavir
(300 mg günde bir	a†‘ Elbasvir	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 4,76 (4,07, 5,56)
günde bir kez/ elbasvir	C4,15 (3,46, 4,97)
(50 mg günde bir kez)	C6,45 (5,51, 7,54)
	(CYP3A inhibisyonunu içeren
	kombine mekanizmalar)
	a†” Atazanavir
	EAA 1,07 (0,98, 1,17)
	C1,02 (0,96, 1,08)
	C1,15 (1,02, 1,29)
(300 mg günde bir	a†‘ Grazoprevir
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 10,58 (7,78, 14,39)
günde bir kez/	C6,24 (4,42, 8,81)
grazoprevir (200 mg	C11,64 (7,96, 17,02)
günde bir kez)
	(OATP1B ve CYP3A
	inhibisyonunun kombinasyonu)
	a†” Atazanavir
	EAA 1,43 (1,30, 1,57)
	C1,12 (1,01, 1,24)
	C1,23 (1,13, 2,34)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Darunavir/ritonavir		Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
(600 mg günde iki	a†” Elbasvir
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 1,66 (1,35, 2,05)
günde iki kez/ elbasvir	C1,67 (1,36, 2,05)
(50 mg günde bir kez)	C1,82 (1,39, 2,39)
	a†” Darunavir
	EAA 0,95 (0,86, 1,06)
	C0,95 (0,85, 1,05)
	C0,94 (0,85, 1,05)
(600 mg günde iki	a†‘ Grazoprevir
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 7,50 (5,92, 9,51)
günde iki kez/	C5,27 (4,04, 6,86)
grazoprevir (200 mg	C8,05 (6,33, 10,24)
günde bir kez)
	(OATP1B ve CYP3A
	inhibisyonunun kombinasyonu)
	a†” Darunavir
	EAA 1,11 (0,99, 1,24)
	C1,10 (0,96, 1,25)
	C1,00 (0,85, 1,18)
Lopinavir/ritonavir		Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
(400 mg günde iki	a†‘ Elbasvir
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 3,71 (3,05, 4,53)
günde iki kez/ elbasvir	C2,87 (2,29, 3,58)
(50 mg günde bir kez)	C4,58 (3,72, 5,64)
	(CYP3A inhibisyonunu içeren
	kombine mekanizmalar)
	a†” Lopinavir
	EAA 1,02 (0,93, 1,13)
	C1,02 (0,92, 1,13)
	C1.,07 (0,97, 1,18)
(400 mg günde iki	a†‘ Grazoprevir
kez)/ ritonavir (100 mg	EAA 12,86 (10,25, 16,13)
günde iki kez/	C7,31 (5,65, 9,45)
grazoprevir (200 mg günde bir kez)	C21,70 (12,99, 36,25)
	(OATP1B ve CYP3A
	inhibisyonunun kombinasyonu)
	a†” Lopinavir
	EAA 1,03 (0,96, 1,16)
	C0,97 (0,88, 1,08)
	C0,97 (0,81, 1,15)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Sakinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†‘ Grazoprevir (CYP3A inhibisyonunu içeren kombine mekanizmalar)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: NON-NÜKLEOZİD HIV REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Efavirenz
(600 mg günde bir kez)/ elbasvir (50 mg	a†“ Elbasvir EAA 0,46 (0,36, 0,59)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
günde bir kez)	C0,55 (0,41, 0,73)
	C0,41 (0,28, 0,59)
	(CYP3A veya P-gp
	indüksiyonu)
	a†” Efavirenz
	EAA 0,82 (0,78, 0,86)
	C0,74 (0,67, 0,82)
	C0,91 (0,87, 0,96)
(600 mg günde bir	a†“ Grazoprevir
kez)/ grazoprevir (200	EAA 0,17 (0,13, 0,24)
mg günde bir kez)	C0,13 (0,09, 0,19) C0,31 (0,25, 0,38)
	(CYP3A veya P-gp
	indüksiyonu)
	a†” Efavirenz
	EAA 1,00 (0,96, 1,05)
	C1,03 (0,99, 1,08)
	C0,93 (0,88, 0,98)
Etravirin	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†“ Grazoprevir a†“ Elbasvir (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Rilpivirin (25 mg günde bir kez)/	a†” Elbasvir EAA 1,07 (1,00, 1,15)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
elbasvir (50 mg günde	C1,07 (0,99, 1,16)
bir kez)/ grazoprevir	C1,04 (0,98, 1,11)
(200 mg günde bir kez)
	a†” Grazoprevir
	EAA 0,98 (0,89, 1,07)
	C0,97 (0,83, 1,14)
	C1,00 (0,93, 1,07)
	a†” Rilpivirin
	EAA 1,13 (1,07, 1,20)
	C1,07 (0,97, 1,17)
	C1,16 (1,09, 1,23)
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: İNTEGRAZ ZİNCİR TRANSFER İNHİBİTÖRLERİ
Dolutegravir	a†” Elbasvir	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(50 mg tekli doz)/	EAA 0,98 (0,93, 1,04)
elbasvir (50 mg günde	C0,97 (0,89, 1,05)
bir kez)/grazoprevir	C0,98 (0,93, 1,03)
(200 mg günde bir kez)
	a†” Grazoprevir
	EAA 0,81 (0,67, 0,97)
	C0,64 (0,44, 0,93)
	C0,86 (0,79, 0,93)
	a†” Dolutegravir
	EAA 1,16 (1,00, 1,34)
	C1,22 (1,05, 1,40)
	C1,14 (0,95, 1,36)
Raltegravir
(400 mg tekli doz)/	a†” Elbasvir	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
elbasvir (50 mg tekli	EAA 0,81 (0,57, 1,17)
doz)	C0,89 (0,61, 1,29)
	C0,80 (0,55, 1,16)
	a†” Raltegravir
	EAA 1,02 (0,81, 1,27)
	C1,09 (0,83, 1,44)
	C0,99 (0,80, 1,22)
(400 mg günde iki	a†” Grazoprevir
kez)/ grazoprevir (200	EAA 0,89 (0,72, 1,09)
mg günde bir kez)	C0,85 (0,62, 1,16)
	C0,90 (0,82, 0,99)
	a†” Raltegravir
	EAA 1,43 (0,89, 2,30)
	C1,46 (0,78, 2,73)
	C1,47 (1,09, 2,00)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: DİÐER
Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (sabit doz kombinasyonu)
Elvitegravir (150 mg	a†‘ Elbasvir	ZEPATIER ile birlikte uygulama
günde bir	EAA 2,18 (2,02, 2,35)	kontrendikedir.
kez)/kobisistat (150	C1,91 (1,77, 2,05)
mg günde bir kez)/	C24 2,38 (2,19, 2,60)
emtrisitabin (200 mg
günde bir kez)/	(CYP3A ve OATP1B
tenofovir disoproksil	inhibisyonu)
fumarat (300 mg günde
bir kez)/elbasvir (50	a†‘ Grazoprevir
mg günde bir kez)/	EAA 5,36 (4,48, 6,43)
grazoprevir (100 mg	C4,59 (3,70, 5,69)
günde bir kez)	C24 2,78 (2,48, 3,11)
	CYP3A ve OATP1B
	inhibisyonu)
	a†” Elvitegravir
	EAA 1,10 (1,00, 1,21)
	C1,02 (0,93, 1,11)
	C1,31 (1,11, 1,55)
	a†” Kobisistat
	EAA 1,49 (1,42, 1,57)
	C1,39 (1,29, 1,50)
	a†” Emtrisitabin
	EAA 1,07 (1,03, 1,10)
	C0,96 (0,90, 1,02)
	C1,19 (1,13, 1,25)
	a†” Tenofovir
	EAa 1,18 (1,13, 1,24)
	C1,25 (1,14, 1,37)
	C1,20 (1,15, 1,26)
HMG-KoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
(20 mg tekli doz)/	a†‘ Atorvastatin	ZEPATIER ile birlikte uygulandığında
grazoprevir (200 mg	EAA 3,00 (2,42, 3,72)	atorvastatin dozu günde 20 mg'ı
günde bir kez)	C5,66 (3,39, 9,45)	geçmemelidir.
	(esas olarak intestinal BCRP
	inhibisyonundan kaynaklanır)
	a†” Grazoprevir
	EAA 1,26 (0,97, 1,64)
	C1,26 (0,83, 1,90)
	C1,11 (1,00, 1,23)
(10 mg tekli doz)/	a†‘ Atorvastatin
elbasvir (50 mg günde	EAA 1,94 (1,63, 2,33)
bir kez)/grazoprevir	C4,34 (3,10, 6,07)
(200 mg günde bir kez)	C0,21 (0,17, 0,26)
Rosuvastatin
(10 mg tekli doz)/	a†‘ Rosuvastatin	ZEPATIER ile birlikte uygulandığında
grazoprevir (200 mg	EAA 1,59 (1,33, 1,89)	rosuvastatin dozu günde 10 mg'ı
günde bir kez)	C4,25 (3,25, 5,56)	geçmemelidir.
	C0,80 (0,70, 0,91)
	(intestinal BCRP'nin
	inhibisyonu)
	a†” Grazoprevir
	EAA 1,16 (0, 94, 1,44)
	C1,13 (0.77, 1,65)
	C0,93 (0,84, 1,03)
(10 mg tekli doz)/	a†‘ Rosuvastatin
elbasvir (50 mg günde	EAA 2,26 (1,89, 2,69)
bir kez)/ grazoprevir	C5,49 (4,29, 7,04)
(200 mg günde bir kez)	C0,98 (0,84, 1,13)
	(intestinal BCRP'nin
	inhibisyonu)
	a†” Elbasvir
	EAA 1,09 (0,98, 1,21)
	C1,11 (0,99, 1,26)
	C0,96 (0,86, 1,08)
	a†” Grazoprevir
	EAA 1,01 (0,79, 1,28)
	C0,97 (0,63, 1,50)
	C0,95 (0,87, 1,04)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Fluvastatin Lovastatin Simvastatin	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†‘ Fluvastatin (esas olarak intestinal BCRP inhibisyonundan kaynaklanır) a†‘ Lovastatin (CYP3A inhibisyonu) a†‘ Simvastatin (esas olarak intestinal BCRP ve CYP3A inhibisyonundan kaynaklanır)	ZEPATIER ile birlikte uygulandığında fluvastatin, lovastatin veya simvastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir.
Pitavastatin (1 mg tekli doz)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Pitavastatin EAA 1,11 (0,91, 1,34) C1,27 (1,07, 1,52) a†” Grazoprevir EAA 0,81 (0,70, 0,95) C0,72 (0,57, 0,92) C0,91 (0,82, 1,01)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
Pravastatin (40 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/grazoprevir (200 günde bir kez)	a†” Pravastatin EAA 1,33 (1,09, 1,64) C1,28 (1,05, 1,55) a†” Elbasvir EAA 0,98 (0,93, 1,02) C0,97 (0,89, 1,05) C0,97 (0,92, 1,02) a†” Grazoprevir EAA 1,24 (1,00, 1,53) C1,42 (1,00, 2,03) C1,07 (0,99, 1,16)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
İMMÜN SUPRESANLAR
Siklosporin (400 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Elbasvir EAA 1,98 (1,84, 2,13) C1,95 (1,84, 2,07) C2,21 (1,98, 2,47) a†‘ Grazoprevir EAA 15,21 (12,83, 18,04) C17,00 (12,94, 22,34) C3,39 (2,82, 4,09) (kısmen OATP1B ve CYP3A inhibisyonuna bağlıdır) a†” Siklosporin EAA 0,96 (0,90, 1,02) C0,90 (0,85, 0,97) C1,00 (0,92, 1,08)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.
Mikofenolat mofetil (1000 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Elbasvir EAA 1,07 (1,00, 1,14) C1,07 (0,98, 1,16) C1,05 (0,97, 1,14) a†” Grazoprevir EAA 0,74 (0,60, 0,92) C0,58 (0,42, 0,82) C0,97 (0,89, 1,06) a†” Mikofenolik asit EAA 0,95 (0,87, 1,03) C0,85 (0,67, 1,07)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
Prednizon (40 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez	a†” Elbasvir EAA 1,17 (1,11, 1,24) C1,25 (1,16, 1,35) C1,04 (0,97, 1,12) a†” Grazoprevir EAA 1,09 (0,95, 1,25) C1,34 (1,10, 1,62) C0,93 (0,87, 1,00) a†” Prednizon EAA 1,08 (1,00, 1,17) C1.05 (1,00, 1,10) a†” Prednizolon EAA 1,08 (1,01, 1,16) C1,04 (0,99, 1,09)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Takrolimus (2 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Elbasvir EAA 0,97 (0,90, 1,06) C0,99 (0,88, 1,10) C0,92 (0,83, 1,02) a†” Grazoprevir EAA 1,12 (0,97, 1,30) C1,07 (0,83, 1,37) C0,94 (0,87, 1,02) a†” Takrolimus EAA 1,43 (1,24, 1,64) C0,60 (0,52, 0,69) C1,70 (1,49, 1,94) (CYP3A inhibisyonu)	Eş zamanlı uygulamaya başlandıktan sonra takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının, böbrek fonksiyonunda değişikliklerin ve takrolimusla ilişkili istenmeyen olayların sık aralıklarla takip edilmesi önerilir. Takrolimus seviyeleri HCV klerensiyle ilişkili olarak düşebileceğinden yakın takip ve potansiyel doz ayarlaması gerekebilir.
KİNAZ İNHİBİTÖRÜ
Sunitinib	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†‘ Sunitinib (muhtemel intestinal BCRP inhibisyonuna bağlı)	ZEPATIER ile sunitinibin eş zamanlı uygulanması sunitinib ilişkili yan etki riskini arttıran sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir. Dikkatle kullanın; sunitinibin doz ayarlaması gerekebilir.
OPİOİD SUBSTİTÜSYON TEDAVİSİ
Buprenorfin/nalokson
(8 mg/2 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)	a†” Elbasvir EAA 1,22 (0,98, 1,52) C1,13 (0,87, 1,46) C1,22 (0,99, 1,51) a†” Buprenorfin EAA 0,98 (0,89, 1,08) C0,94 (0,82, 1,08) C0,98 (0,88, 1,09) a†” Nalokson EAA 0,88 (0,76, 1,02) C0,85 (0,66, 1,09)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(8-24 mg/2-6 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Grazoprevir EAA 0,80 (0,53, 1,22) C0,76 (0,40, 1,44) C0,69 (0,54, 0,88) a†” Buprenorfin EAA 0,98 (0,81, 1,19) C0,90 (0,76, 1,07)

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Metadon
(20-120 mg günde bir kez)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)	a†” R-Metadon EAA 1,03 (0.,92, 1,15) C1,07 (0,95, 1,20) C1,10 (0,96, 1,26) a†” S-Metadon EAA 1,09 (0,94, 1,26) C1,09 (0,95, 1,25) C1,20 (0,98, 1,47)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(20-150 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” R-Metadon EAA 1,09 (1,02, 1,17) C1,03 (0,96, 1,11) a†” S-Metadon EAA 1,23 (1, 12, 1,35) C1,15 (1,07, 1,25)
ORAL KONTRASEPTİFLER
Etinil östradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)	a†” EE EAA 1,01 (0,97, 1,05) C1,10 (1,05, 1,16) a†” LNG EAA 1,14 (1,04, 1,24) C1,02 (0,95, 1,08)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG tekli doz)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” EE EAA 1,10 (1,05, 1,14) C1,05 (0, 98, 1,12) a†” LNG EAA 1,23 (1,15, 1,32) C0,93 (0,84, 1,03)
FOSFAT BAÐLAYICILAR
Kalsiyum asetat (2668 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)/ grazoprevir (100 mg tekli doz)	a†” Elbasvir EAA 0.,92 (0,75, 1,14) C0,86 (0,71, 1,04) C0,87 (0,70, 1,09) a†” Grazoprevir EAA 0, 79 (0,68, 0,91) C0,57 (0,40, 0,83) C0,77 (0,61, 0,99)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Tıbbi ürün düzeyleri üzerindeki etkiler. EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı) (muhtemel etkileşim mekanizması)	ZEPATIER ile birlikte uygulama için tavsiye
Sevelamer karbonat (2400 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)/ grazoprevir (100 mg tekli doz)	a†” Elbasvir EAA 1,13 (0,94, 1,37) C1,07 (0,88, 1,29) C1,22 (1,02, 1,45) a†” Grazoprevir EAA 0,82 (0,68, 0,99) C0,53 (0,37, 0,76) C0,84 (0, 71, 0,99)
SEDATİFLER
Midazolam (2 mg tekli doz)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)	a†” Midazolam EAA 1, 34 (1,29, 1,39) C1,15 (1,01, 1,31)	Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.
STİMÜLANLAR
Modafinil	Etkileşim çalışılmamıştır. Beklenen: a†“ Elbasvir a†“ Grazoprevir (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)	Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

ZEPATIER ribavirin ile birlikte uygulanırsa, ribavirinin kontrasepsiyon, gebelik testi, gebelik, emzirme ve fertilite hakkındaki bilgileri bu kombine rejim için de geçerlidir (daha fazla bilgi için birlikte uygulanan tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZEPATIER ribavirin ile birlikte kullanıldığında, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedavi sona erdikten sonra belirli bir süre etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmak zorundadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ZEPATIER ile yürütülen yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi bakımından zararlı etkileri göstermemektedir. Hayvanlardaki üreme çalışmaları insanlardaki yanıtı her zaman öngörmediğinden,

ZEPATIER yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZEPATIER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Elbasvir veya grazoprevirin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verileri elbasvir ve grazoprevirin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin çocuğa faydası ve tedavinin kadın açısından faydası dikkate alınarak ZEPATIER tedavisine son verilmesi/ ZEPATIER tedavisinden kaçınılması veya emzirmeye son verilmesi arasında bir seçim yapılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda elbasvir ve grazoprevirin fertiliteye etkisine dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları insanlarda önerilen klinik dozdaki maruz kalımlardan daha yüksek elbasvir veya grazoprevir maruz kalımlarında elbasvir veya grazoprevirin fertilite üzerindeki zararlı etkilerini göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZEPATIER'in (tek başına veya ribavirin ile kombine olarak) araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi muhtemel değildir. Hastalara ZEPATIER tedavisi sırasında yorgunluk bildirildiği konusunda bilgi verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ZEPATIER'in güvenliliği kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) ve kronik hepatit C enfeksiyonu olan yaklaşık 2000 hastada yürütülen 3 plasebo-kontrollü çalışma ve 7 kontrolsüz Faz 2 ve 3 klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (%10'dan fazla) yorgunluk ve baş ağrısıdır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azı ciddi advers reaksiyonlar (abdominal ağrı, geçici iskemik atak ve anemi) yaşamıştır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azı advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Kompanse sirozlu hastalarda ciddi advers reaksiyonların sıklığı ve advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma sıklığı sirozsuz hastalardaki sıklıklar ile benzerdir.

Elbasvir/grazoprevir ribavirin ile birlikte çalışıldığında, elbasvir/grazoprevir +ribavirin kombinasyon tedavisine karşı en sık görülen istenmeyen reaksiyonların ribavirinin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olduğu saptanmıştır.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

12 hafta süreyle ribavirin olmaksızın ZEPATIER alan hastalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar aşağıda vücut sistemi organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor).

Tablo 3: ZEPATIER ile tespit edilen advers ilaç reaksiyonları*

Sıklık	Advers reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın	İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın	Uykusuzluk, anksiyete, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	Baş ağrısı
Yaygın	Baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın	Bulantı, diyare, konstipasyon, üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, ağız kuruluğu, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın	Kaşıntı, saç dökülmesi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın	Eklem ağrısı, kas ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın	Yorgunluk
Yaygın	Asteni, iritabilite

* ZEPATIER ile 12 hafta süreyle ribavirin olmaksızın tedavi edilen hastaların birleştirilmiş

verilerine dayanır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Laboratuvar anormallikleri

Seçilmiş laboratuvar parametrelerinde değişiklikler Tablo 4'de gösterilmektedir.

Tablo 4. Tedaviyle ortaya çıkan seçilmiş laboratuvar anormallikleri

Laboratuvar Parametreleri	ZEPATIER N = 834 n (%)
ALT (IU/L)
5,1-10,0 × ÜNS(Derece 3)	6 (% 0,7)
>10,0 × ÜNS (Derece 4)	6 (% 0,7)
Total Bilirübin (mg/dL)
2,6-5,0 × ÜNS (Derece 3)	3 (% 0,4)
>5,0 × ÜNS (Derece 4)	0

verilerine dayanır.

Serum Geç ALT yükselmeleri

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile yürütülen klinik çalışmalarda, tedavi süresinden bağımsız olarak, hastaların <%1'i (13/1690) genellikle tedavinin 8. haftasında veya daha sonra (ortalama başlangıç zamanı: 10 hafta, aralık: 6-12 hafta) ALT'de normal düzeylere kıyasla üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazla yükselmeler yaşamıştır. Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak semptom oluşturmamıştır. Geç ALT yükselmelerinin çoğu ZEPATIER ile tedaviye devam edilirken veya tedavi tamamlandıktan sonra ortadan kalkmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Geç ALT yükselmelerinin sıklığı grazoprevir

plazma konsantrasyonu daha yüksek olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2). Geç ALT yükselmelerinin insidansı tedavi süresinden etkilenmemiştir. Siroz geç ALT yükselmeleri için bir risk faktörü değildir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'den daha azı tedavi sırasında ÜNS'den

>2,5 -5 kat daha fazla ALT yükselmeleri yaşamıştır; bu ALT yükselmeleri nedeniyle tedaviyi

bırakan hasta olmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

ZEPATIER'in 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen 22 hastayı içeren bir Faz 2b, açık etiketli klinik çalışmaya ait verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde ZEPATIER'in klinik çalışmalarında gözlenenler ile uyumludur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda ZEPATIER'in doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Elbasvirin en yüksek dozu 10 gün boyunca günde bir kez 200 mg ve tekli 800 mg dozu olmuştur. Grazoprevirin en yüksek dozu 10 gün boyunca günde bir kez 1000 mg ve tekli 1600 mg dozu olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bu çalışmalarda advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti plasebo gruplarında bildirilenler ile benzerdi.

Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ait belirti ve bulgular yönünden

izlenmesi ve uygun semptomatik tedavinin verilmesi tavsiye edilir.

Hemodiyaliz elbasvir veya grazopreviri uzaklaştırmaz. Elbasvir ve grazoprevirin periton diyaliziyle atılması beklenmemektedir.