ZITOREL 500 mg film kaplý tablet (3 tablet) Farmakolojik Özellikler

World Medicine İlaç San. ve Tic. Ltd.Şti

[ 6 October  2020 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için makrolid sınıfı antibakteriyeller ATC kodu: J01FA10

    Etki mekanizması:

    Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.

    Bu molekül, eritromisin A'nın lakton halkasına bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Azitromisinin kimyasal adı 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromisin A'dır. Moleküler ağırlığı 749,0'dır. Azitromisinin etki mekanizması, 50S ribozomal alt

    birimin 23S rRNA kısmına bağlanarak ve peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek

    Direnç mekanizması:

    Azitromisine karşı direnç doğal veya kazanılmış olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizması vardır: bunlar hedef bölge değişikliği, antibiyotik taşınımında değişiklik ve antibiyotiğin modifikasyonudur.

    Azitromisin, eritromisine dirençli gram pozitif izolatlar ile çapraz direnç gösterir. Özellikle Streptococcus pneumoniae ve Staphylococcus aureus'ta zaman içinde makrolid duyarlılığında bir azalma olduğu kaydedilmiştir. Benzer şekilde, Streptococcus viridans ve Streptococcus agalactiae (Grup B) streptokokları arasında diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı duyarlılığın azaldığı gözlenmiştir.

    Kesme noktaları:

    Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından yayınlanan tipik bakteriyel patojenler için azitromisin kesme noktaları:

    Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK)

    kesme noktaları (mg/L)

    Duyarlı

    Dirençli

    Staphylococcus türleri

    ≤1

    >2

    Streptococcus A, B, C ve G grupları

    ≤0,25

    >0,5

    Streptococcus pneumoniae

    ≤0,25

    >0,5

    Haemophilus influenzae

    ≤0,12

    >4

    Moraxella catarrhalis

    ≤0,25

    >0,5

    Neisseria gonorrhoeae

    ≤0,25

    >0,5

    Duyarlılık

    Kazanılmış direncin prevalansı, seçilen türler için coğrafik olarak ve zamanla değişebilir. Özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde direnç ile ilgili yerel bilgiler yararlı olabilir. Lokal direnç prevalansı, tedavide kullanılacak ajanın bazı enfeksiyon tiplerindeki kullanımı için soru işareti yaratırsa gerekli olduğunda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

    Tablo: Azitromisinin anti-bakteriyel spektrumu

    Yaygın duyarlı türler

    Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

    Staphylococcus aureus

    Metisiline duyarlı

    Streptococcus pneumoniae

    Penisiline duyarlı

    Streptococcus pyogenes (Grup A)

    Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

    Haemophilus influenzae

    Haemophilus parainfluenzae

    Legionella pneumophila

    Moraxella catarrhalis

    Neisseria gonorrhoeae

    Pasteurella multocida

    Anaerobik mikroorganizmalar

    Clostridium perfringens

    Fusobacterium türleri

    Prevotella türleri

    Porphyromonas türleri

    Diğer mikroorganizmalar

    Chlamydia trachomatis

    Kazanılmış direncin sorun yaratabileceği türler

    Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

    Streptococcus pneumoniae

    Penisiline orta düzeyde duyarlı Penisiline dirençli

    Doğal dirençli organizmalar

    Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

    Enterococcus faecalis

    Staphylococci MRSA, MRSE*

    Anaerobik mikroorganizmalar

    Bacteroides fragilis grubu

    *Metisilin dirençli stafilokokların makrolidlere karşı kazanılmış direnç prevalansı çok yüksektir ve azitromisine nadiren duyarlı oldukları için bu sınıfta verilmiştir.

    Pediyatrik popülasyon

    Çocuklarda yapılan çalışmaların değerlendirilmesi sonucunda, sıtma tedavisi için azitromisin kullanımı, komplike olmayan sıtmanın tedavisinde önerilen sıtma ilaçlarına eşdeğerlik saptanmadığından ne monoterapi olarak ne de klorokin veya artemisinin bazlı ilaçlarla kombine olarak önerilmemektedir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Emilim:

    İnsanlarda oral uygulamayı takiben biyoyararlanım yaklaşık %37'dir. İlacı aldıktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna 2-3 saatte ulaşılır.

    Dağılım:

    Oral yolla alınan azitromisin, vücutta geniş çapta dağılır. Farmakokinetik çalışmalarda, dokularda ölçülen azitromisin konsantrasyonlarının plazmada ölçülenlere kıyasla belirgin şekilde daha yüksek (50 kat kadar) olduğu görülmüştür. Bu durum azitromisinin dokulara kuvvetli bir şekilde bağlandığını göstermektedir.

    Serum proteinlerine bağlanma, plazma konsantrasyonuna göre değişmektedir ve 0,5 mikrogram/ml için %12 ila 0,05 mikrogram azitromisin/ml serumda %52 arasında değişir. Kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi 31,1 l/kg olarak hesaplanmıştır.

    Biyotransformasyon:

    İnsan safrasında özellikle yüksek konsantrasyonlarda değişmemiş azitromisin bulunmuştur. Safrada ayrıca, N- ve O-demetilasyondan, desosamin ve aglikon halkalarının hidroksillenmesinden ve kladinöz konjügatın parçalanmasından oluşan 10 metabolit tespit edilmiştir. Sıvı kromatografi ve mikrobiyolojik analiz sonuçlarının karşılaştırılması, azitromisinin metabolitlerinin mikrobiyolojik olarak aktif olmadığını göstermiştir.

    Hayvan çalışmalarında fagositlerde yüksek azitromisin konsantrasyonları gözlenmiştir.

    uyarılmamış fagositlerden verilmiştir. Hayvan modellerinde bu durum enfeksiyon bölgesine yüksek konsantrasyonlarda azitromisin ulaştırılması ile sonuçlanmıştır.

    Eliminasyon:

    Terminal plazma yarı-ömrü, dokudan temizlenme yarı ömrünü (2 ila 4 gün) yansıtmaktadır.

    İntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaşık %12'si, takip eden 3 gün süresince, idrarda değişmeden atılır.

    Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

    Yeterli bilgi yoktur.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Çoklu azitromisin dozları verilen farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde, birçok dokuda (örneğin göz, dorsal kök gangliyonlar, karaciğer, safra kesesi, böbrek, dalak ve/veya pankreas) fosfolipidoz (hücre içi fosfolipid birikimi) gözlenmiştir. Fosfolipidoz, yenidoğan farelerin ve köpeklerin dokularında da benzer derecede gözlenmiştir. Azitromisin tedavisinin kesilmesinden sonra etkinin geri dönüşlü olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçların hem hayvanlar hem de insanlar için önemi bilinmemektedir.

    Karsinojenik potansiyel

    Azitromisin sadece kısa süreli tedavi için endike olduğundan ve kanserojen aktivite göstergesi herhangi bir belirti olmadığından, karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli çalışma yapılmamıştır.

    Mutajenik potansiyel

    İn vivo ve in vitro test modellerinde potansiyel genetik veya kromozom mutasyonlarına dair kanıt bulunmamıştır.

    Üreme toksisitesi:

    Embriyotoksik etkiler için yapılan hayvan çalışmalarında, farelerde ve sıçanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün azitromisin dozları, fetal kemikleşmenin hafif geriliğinevematernalağırlıkartışınayol açmıştır.

    Sıçanlarda yapılan peri ve postnatal çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve üzeri azitromisin dozları ile tedavi sonrası hafif retardasyon gözlenmiştir.