5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihelmintik ATC kodu : P02CF01

İvermektin, Streptomyces avermitilis'in fermantasyon sıvılarından izole edilen avermektinlerden elde edilir. Omurgasız sinir ve kas hücrelerinde bulunan glutamat kapılı klorür kanallarına yüksek affinite gösterir. Bu kanallara bağlanması, klorür iyonlarına karşı membran geçirgenliğinde bir artışı teşvik ederek nöral veya kas hücresinin hiperpolarizasyonuna yol açar. Bu da, nöromüsküler felce neden olur ve bazı parazitlerin ölümüne yol açabilir.

İvermektin ayrıca GABA nörotransmiterini (gama-aminobütirik asit) içeren diğer ligand kapılı klorür kanalları ile etkileşime girer.

Memelilerde glutamat kapılı klorür kanalları yoktur. Avermektinler, diğer ligand kapılı klorür kanallarına sadece düşük afinite gösterir. Kan/beyin bariyerini kolayca geçmezler.

Afrika, Asya, Güney Amerika, Karayipler ve Polinezya'da yürütülen klinik çalışmalar, en az 100 μg/kg oral ivermektin dozunun uygulanmasını takip eden hafta içinde Wuchereria bancrofti mikrofilaremisinde bir azalma (%1'den daha az) olduğunu ortaya koymaktadır. Bu çalışmalar, tedavi edilen popülasyonlarda mikrofilaremide azalma göstermiştir ve tedavi edilen popülasyonlardaki enfestasyon oranı korunmuştur.

İnsanda mikrofilaraeminin (Wuchereria bancrofti için tek parazit rezervuarı) tedavi edilmesiyle, Wuchereria bancrofti'nin vektör böcekler tarafından bulaşmasını sınırlamak ve epidemiyolojik zinciri kesintiye uğratmak açısından toplu tedavinin uygulanması yararlı görünmektedir.

Kilogramı başına 200 mikrogramlık tek bir ivermektin dozu ile tedavinin etkili olduğu ve bağışıklığı normal olan ve Strongyloides stercoralis'in istilasının sindirim sistemi ile sınırlı olduğu hastalarda iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

MDR-1 geni mdr-1/abcb1 tek mutasyonu ivermektinin santral sinir sisteminde birikimini artırarak ensefalopatiye neden olduğu ve CYP3A4 mutasyonlarının doz-etki yetersizliğine neden olabileceği dikkate alınmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İvermektinin oral uygulama ardından emilim oranı oral hidroalkolik solüsyona göre yaklaşık %50'dir.

Tablet formunda 12 mg'lık tek bir ZİVER dozunun oral uygulamasından yaklaşık 4 saat sonra gözlemlenen ana bileşenin (H2B1a) ortalama pik plazma konsantrasyonu 46.6 (± 21.9) ng/mL'dir.

Dağılım:

İvermektinin bir üyesi olduğu avermektin sınıfının bileşiklerinin seçici aktivitesi, bazı memelilerin glutamat kapılı klorür kanallarına sahip olmadığı ve avermektinlerin memeli ligand kapılı klorür kanalları için düşük bir afiniteye sahip olduğu gerçeğine atfedilebilir. Ek olarak, ivermektin insanlarda kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçmez.

Biyotransformasyon:

İvermektin karaciğerde metabolize edilir. İnsanda ivermektinin plazma yarı ömrü (t) yaklaşık 12 saattir ve metabolitlerinin plazma yarı ömrü ise (t) yaklaşık 3 gündür.

İn vitro çalışmalarda, oral terapötik dozlarda kullanılan ivermektinin CYP3A4'ü (IC50 = 50 μM) veya diğer CYP enzimlerini (2D6, 2C9, IA2 ve 2E1) önemli ölçüde inhibe etmediğini gösterilmektedir.

Eliminasyon:

İvermektin ve/veya metabolitleri, uygulanan dozun %1'inden daha azı idrarla olmak üzere, yaklaşık 12 saat içerisinde hemen hemen yalnızca feçesle atılmaktadır.

İvermektinin güvenlik ve farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllüleri içeren çok dozlu bir klinik farmakokinetik çalışmada ayrıca değerlendirilmiştir.

Denekler, açlık durumunda 30 ile 120 mg (333 ile 2000 mcg / kg) ivermektin veya standart yüksek yağlı (48.6 g yağ) bir öğünün ardından 30 mg (333 ile 600 mcg / kg) ivermektin oral dozları almıştır.

Yüksek yağlı bir yemekten sonra 30 mg ivermektin uygulaması, aç karnına 30 mg ivermektin uygulamasına göre biyoyararlanımda yaklaşık 2.5 kat artışla sonuçlanmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonu, artan dozlarla genellikle orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İvermektin farmakokinetiği karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenililik verileri

Birçok hayvan türünde yürütülen yüksek ve tek doz toksisite çalışmaları; fare, sıçan ve köpeklerde midriyazis, tremor, ataksi; maymunlarda kusma ve midriyazis ile sonuçlanmıştır. Maternal toksik dozlara yakın veya eşit tekrarlayan dozlarda ivermektin uygulanmasının ardından, birkaç hayvan türünde (fareler, sıçanlar, tavşanlar) fetal anormallikler (yarık damak) gözlenmiştir. Bu çalışmalarla, tek düşük doz ile risk belirlenmesi zordur. İvermektinin in vitro çalışmalarında, genotoksisite göstermediği görülmüştür. İvermektin in vitro genotoksisite deneylerinde (bakteri ve fare hücrelerinde mutajen tayini ve insan hücrelerinde plansız DNA sentezi) negatif bulunmuştur. İvermektinin klastojenisite potansiyelini araştıran testler yapılmamıştır. Fare ve sıçanlarda 94 ve 105 hafta yürütülen karsinojenite çalışmalarında ivermektine yakın bir bileşik olan abamektin ile sırasıyla 8 mg/kg/gün ve 2 mg/kg/gün dozlarda negatif sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, in vivo genotoksisite veya karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.