ZOLTASTA 4 mg/5 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine day osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık de süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkİlemeksizin inhibe ettiği gösterilm

anır, ancak ğildir. Uzun formasyon, ştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

metastatik de sahiptir.

In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroo büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivil İn vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu. tümör hücreleri üzerinde direkt pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik adezyon/invazyon aktivitesi.

tamı tümör e.

iitostatik ve etki, anti-

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların ön klinik çalışma sonuçları:

enmesinde

Prostat kanseri hastalarında (ZOLTASTA 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) ZOLTASTA, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE’ler) açısından plasebo ile karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra. 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oram (ZOLTASTA ile % 38’e karşı.|plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı ZOLTASTA 4 mg için 488. p=0.009) açısından ZOLTASTA 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başma düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOLTASTA 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir Başlangıçta ağrı ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam

grubundaki

"(p=0.002).

edilmiştir.

ZOLTASTA alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar

3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki ZOLTASTA ha: patolojik kırık yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastala belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları, Tablo l’de gösterilmektedir.

tasında bir da daha az

İkinci bir çalışmada, ZOLTASTA iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve iiğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra. 101 hasta 12 a/ uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (ZOLTASTA 4 mg için %39, plasebo için %48. p= 0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (ZOLTASTA 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başma düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOLTASTA 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan ZOLTASTA grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tünlörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir

Tablo 1: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tec	avisi
	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE’ler bulunan hastalann oranı (%)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.11
SRE’ye kadar geçen medyan süre (gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Değeri	0.009		0.020		0.05
İskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023		0.06
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.002		NA		NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı

NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

	Herhangi bir SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte ted	radyasyon ıvisi
	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTASTA 4 mg	Plasebo	ZOLTAST 4 mg	4	Plasebo
N	257	250	257	25	257		25
SRE’ler bulunan hastalann oranı (%)	39	48	16	2	29		o 3 A
P-Değeri	0.039		0.064		o.:	73
SRE’ye kadar geçen medyan süre (gün)	236	155	NR	NR	424		30 1
P-Değeri	0.009		0.020		0.(	79
iskelet Morbiditesi Oranı	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24		1.89
P-Değeri	0.012		0.066		0.099
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	30.7	_	NA	NA	NA		N A
P-Değeri	0.003		NA		N	A

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

ZOLTASTA 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 hasta ZOLTASTA 4 mg, 558 hasta pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg ZOLTASTA ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. İyi klinik uygulamalarına uyum gösterememesinden do ayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faz; alınmıştır. Total tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, ZOLTASTA 4 mg’ın. iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu ola\ analizleri, ZOLTASTA 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık önemli bir risk azalmas: (p=0.030) olduğunu göstermiştir. Etkinlik sonuçları Tablo 3’te görülmektedir.

	Herhangi bir SRE (+HCM)	Kırıklar*	Kemik radyasyon tet	te avisi
	ZOLTASTA Pam 4 mg 90 mg	ZOLTASTA Pam 4 mg 90 mg	ZOLTASTA 4 mg	Pam 90 mg
N	561 555	561 555	561	555
SRE’ler bulunan hastalann oram (%)	48 52	37 39	19	24
P-Değeri	0.198	0.653	0.037
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	376 356	NR 714	NR	NR
P-Değeri	0.151	0.672	0.026
iskelet Morbiditesi Oranı	1.04 1.39	0.53 0.60	0.47	0.71
P-Değeri	0.084	0.614	0.015
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	16	NA NA	NA	NA
P-Değeri	0.030	NA	NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam savısı NR Elde edilemedi NA: Uygulanamadı

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışn tedavi gruplan arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

lalarda, tüm güvenilirlik

ZOLTASTA aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen S etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar 1 vıl süreyle 4 haftada bir 4 mg ZOLTASTA ya da plasebo almışlardır. Hastalaı ZOLTASTA ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.

hariç

ve daha RE oranının randomize,

eşit olarak

Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum ZOLTASTA ile tedavinin plaseboya kıyaslh SRETerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı ZOLTASTA ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, ZOLTASTA ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlarrasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). ZOLTASTA, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.0l9) SRE’lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.

ZOLTASTA ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrl Envanterine göre, BPI) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam e :miş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır (Şekil 1). ZOLTASTA, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca. ZOjlTASTA ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG performans skorunun değişmediği görülürken, plasebo hastalarında bu oran % 63.1 olmuştur.

Şekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ağrı ortalama değişim.

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisiljı kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

ZOLTASTA’nın etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar ZOLTASTA 4 mg ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu ZOLTASTA 8 mg ile 4. günde ve ZOLTASTA 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranları gözlemlenmiştir:

düzçldiği

skorundaki

ın serum

	4. Gün	7. Gün	10. Gün
ZOLTASTA 4 mg (N=86)	% 45.3 (p=0.104)	% 82.6 (p=0.005)*	% 88.4 (p=0.002)*
ZOLTASTA 8 mg (N=90)	% 55.6 (p=0.021)*	% 83.3 (p=0.010)*	% 86.7 (p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	% 33.3	% 63.6	% 69.7
*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat! 90 mg ile %70 iken ZOLTASTA tedavi grubunda %87-88 olmuştur. Nükse (albümin-düzeltil niş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/Tye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, ZOLTASTA ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki ZOLTASTA dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu gösterdi. İki ZOLTASTA dozu arasında istatistiksel anlamlı f^rk yoktu.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksite çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada. 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozd]a 5- ve 15-dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

fzla artmış, düzeyinin

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları h infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doru! <%10’una ve 24 saat sonra da <%l’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.

Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asi proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoled konsantrasyonundan bağımsızdır.

idin

n %0.1

mı

plazma onik asit

Biyotransformasvon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlar|t dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit i enzimini in vitro inhibe etmez.

uygulanan r. Kemik tılır.

san P450

ın:

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: \\aa 0.24 vb tı/2p 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen tı/2r 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evreşi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. İnfüzyon dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyo azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında k etkilemez.

resmin 5 unda %30 lan alanı

si:

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (ortiı düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dakTık bir kreatinin klerensi gösteren hastanm sırasıyla %37 ya da %72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOLTASTA kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi va da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledrohik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerin) in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulardan dozun %3‘ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, vas ve ırkın etkisi:

Çalışmada, üzerinde

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı,

ıçanlarda

0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniMir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite te herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

tlerinde

mıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göste