ZOMETA IV 4 mg 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatların başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

• In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.

• In vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki, anti-adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (ZOMETA 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) ZOMETA, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE’ler) açısından plasebo ile karşılaştırılmıştır.Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin total süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oranı (ZOMETA ile % 38’e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı ZOMETA 4 mg için 488, p=0.009) açısından ZOMETA 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOMETA 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan ZOMETA grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağrı ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. ZOMETA alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki ZOMETA hastasında bir patolojik kırık yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonları olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçları, Tablo 1’de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, ZOMETA iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri)bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta ZOMETA ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26’sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. ZOMETA 4 mg iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (ZOMETA 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE’ye kadar geçen medyan süreyi (ZOMETA 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (ZOMETA 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan ZOMETA grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 1: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

	Tüm SRE (+HCM)		Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	ZOMETA 4 mg	Plasebo	ZOME TA 4 mg	Plasebo	ZOME TA 4 mg	Plasebo
N	214	208	214	208	214	208
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	38	49	17	25	26	33
P-Değeri	0.028		0.052		0.119
SRE’ye kadar geçen medyan süre (gün)	488	321	NR	NR	NR	640
P-Değeri	0.009		0.020		0.055
İskelet Morbiditesi Oranı	0.77	1.47	0.20	0.45	0.42	0.89
P-Değeri	0.77		0.023		0.060
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin azalması (%)**	36	-	NA	NA	NA	NA
P-Değeri	0.002		NA		NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Tablo 2: Etkinlik sonuçları (Meme veya prostat kanseri dışındaki solid tümörler)

	Herhangi 1 (+HC	ir SRE M)	Kırıklar*		Kemikte radyasyon tedavisi
	ZOMETA 4 mg	Plasebo	ZOME TA 4 mg	Plasebo	ZOME TA 4 mg	Plasebo
N	257	250	257	250	257	250
SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)	39	48	16	22	29	34
P-Değeri	0.039		0.064		0.173
SRE’ye kadar geçen medyan süre (gün)	236	155	NR	NR	424	307
P-Değeri	0.009		0.020		0.079
İskelet Morbiditesi Oranı	1.74	2.71	0.39	0.63	1.24	1.89
P-Değeri	0.012		0.066		0.099
Çeşitli olaylardan	30.7	-	NA	NA	NA	NA

zarar görme riskinin azalması (%)**
P-Değeri	0.003		N	A	NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın total sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

ZOMETA 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta (564 ZOMETA 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg ZOMETA ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. İyi klinik uygulamalarına uyum gösterememesinden dolayı 8 hasta etkinlik analizlerine dahil edilmemiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Total tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, ZOMETA 4 mg’ın, iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri, ZOMETA 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16’lık önemli bir risk azalması (p=0.030) olduğunu göstermiştir. Etkinlik sonuçları Tablo 3’te görülmektedir.

Tablo 3: Etkinlik Sonuçları (Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Hastaları)

	Herhangi bir SRE (+HCM)	Kırıklar*	Kemikte radyasyon tedavisi
	ZOMET „ A Pam „ A 90 mg 4 mg	ZOMET _ on Pam 90 A mg 4 mg	ZOMET A 4 mg	Pam
	ZOMET „ A Pam „ A 90 mg 4 mg	ZOMET _ on Pam 90 A mg 4 mg	ZOMET A 4 mg	90 mg
N	561 555	561 555	561	555
SRE’ler bulunan	48 52	37 39	19	24
hastaların oranı (%)	48 52	37 39	19	24
P-Değeri	0.198	0.653	0.037
SRE’ye kadar medyan süre (gün)	376 356	NR 714	NR	NR
P-Değeri	0.151	0.672	0.026
İskelet Morbiditesi
Oranı	1.04 1.39	0.53 0.60	0.47	0.71
P-Değeri	0.084	0.614	0.015
Çeşitli olaylardan zarar görme riskinin	16 -	NA NA	NA	NA
azalması (%)**
P-Değeri	0.030	NA	NA

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olayların sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

ZOMETA aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg ZOMETA ya da plasebo almışlardır. Hastalar eşit olarak ZOMETA ve plasebo ile tedavi edilen gruplara bölünmüştür.

Bir yıldaki SRE oranı 0.61 olmuş, bu durum ZOMETA ile tedavinin plaseboya kıyasla SRE’lerin oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir SRE bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı ZOMETA ile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, ZOMETA ile tedavi edilen kolda ilk SRE’nin başlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). ZOMETA, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oram=0.59, p=0.019) SRE’lerin riskini %41 oranında azaltmıştır.

ZOMETA ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre, BPI) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır (Şekil 1). ZOMETA, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, ZOMETA ile tedavi edilen hastaların %71.8’inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran % 63.1 olmuştur.

Şekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ağrı skorundaki ortalama değişim.

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

ZOMETA’mn etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar ZOMETA 4 mg ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu ZOMETA 8 mg ile 4. günde ve ZOMETA 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranları gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağlı hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

	4. Gün	7. Gün	10. Gün
ZOMETA 4 mg (N=86)	% 45.3	% 82.6	% 88.4
	(p=0.104)	(p=0.005)*	(p=0.002)*
ZOMETA 8 mg (N=90)	% 55.6	% 83.3	% 86.7
	(p=0.021)*	(p=0.010)*	(p=0.015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	% 33.3	% 63.6	% 69.7
*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken ZOMETA tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l’ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, ZOMETA ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki ZOMETA dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu gösterdi. İki ZOMETA dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiç çözünmez.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin <%10’una ve 24 saat sonra da <%1 ’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez. Zoledronik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %56). Bu olaylar zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16’sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini in vitro inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: t1/2a 0.24 ve tmp 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t1/2r 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olduğu saptanmıştır. infüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml/dak (ağır böbrek yetmezliği) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın sırasıyla %37 ya da %72’si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOMETA kullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3’ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005 mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg’a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Lokal tolerans

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini göstermiştir.