Hasta, bu önlemlere rağmen, ZORETANİN tedavisi sırasında veya tedavi bırakıldıktan sonraki

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid ATC kodu: D10BA01

Etki mekanizması

ZORETANİN'in etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. ZORETANİN'in kesin etki mekanizmasının ayrıntıları henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Ayrıca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pilosabase ünitenin epitel örtüsünün hiperkornifikasyonu kornisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. ZORETANİN sebositlerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programını yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir. Sebum, propionibacterium acnes'in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişken ve terapötik aralık boyunca dozla orantılıdır. Mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir çünkü bu madde insanlarda intravenöz olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların ekstrapolasyonu

sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. İzotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlanımı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır ( %99,9 İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu madde insanlarda intravenöz olarak kullanıma uygun değildir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yarısı kadardır. İzotretinoinin plazmadaki konsantrasyonu, kırmızı kan hücrelerine zayıf penetrasyonu nedeniyle tüm kandaki konsantrasyonunun 1,7 katıdır.

Biyotransformasyon:

İzotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso- izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) ve 4-okso-tretinoin. Bu metabolitler birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. 4-okso-izotretinoinin, izotretinoin aktivitesine anlamlı katkı (izotretinoin ve tretinoine plazma seviyelerine etkisi olmamasına rağmen sebum salgılanmasında azalma) sağladığı klinik olarak gösterilmiştir. Diğer minör metabolitlere glukuronid konjugatları dahildir. Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2,5 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarındaki 4-okso-izotretinoindir.

İzotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (birbirine dönüşebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki ile yakından ilişkilidir. İzotretinoin dozunun %20-30'unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir. In vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığı göstermiştir. Tek bir izoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. ZORETANİN ve metabolitleri CYP aktivitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. İzotretinoinin oral yolla uygulandıktan sonra, akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yarı-ömrü ortalama olarak 19 saattir. 4-okso- izotretinoinin terminal eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 29 saattir.

İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan ZORETANİN tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına ulaşılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği

ZORETANİN karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlarında izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek bozukluğu, izotretinoin veya 4-okso-izotretinoin plazma klerensini anlamlı derecede azaltmamaktadır

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İzotretinoinin akut toksisitesi, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LDyaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg'ın üzerinde olmuştur.

Kronik toksisite

Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2,8 ve 32 mg/kg/gün), yüksek doz gruplarında kısmi saç kaybı kanıtları ve plazma trigliserid artışları göstermiştir. İzotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitaminin A'nınkine benzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organ kalsifikasyonlarını içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücre değişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.

Hipervitaminöz A sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontane olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deney hayvanlarının bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtarılmıştır.

Teratojenisite

Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.

İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalara uygulanmasının terapötik sonuçları bulunmaktadır (Bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Gebelik ve laktasyon).

Mutajenisite

İzotretinoinin, sırasıyla in vitro veya in vivo hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.