ZORONIC 4 mg/5 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Klinik Özellikler
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 8 June 2012 ]
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 8 June 2012 ]
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi
Erişkinler ve yaslılar
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 15 dakika devam eden bir intravenöz infıizyon ile verilmelidir.
Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi
Erişkinler ve yaslılar
Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infıizyon ile verilmelidir. ZORONİC uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.
Uygulama şekli:
ZORONİC sadece intravenöz uygulama içindir.
ZORONİC, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infıizyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.
Düşük doz ZORONİC dozlarının hazırlanma talimatı
Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4.4 mİ...........3.5 mg’lık doz için
4.1 mİ...........3.3 mg’lık doz için
3.8 mİ...........3.0 mg’lık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infıizyon şeklinde verilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda
ZORONİC tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonra
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda ZORONİC tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara ZORONİC verilmesi önerilmemektedir.
Serum kreatinin düzeyi >265 jımol/1 veya >3.0 mg/dl olan hastalar, ZORONİC ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Başlangıçtaki kreatinin klerensi (mL/dak.)
Önerilen ZORONİC dozu
>60
4.0 mg
50-60
3.5 mg*
40-49
3.3 mg*
30-39
3.0 mg*
* Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/L) (kreatinin klerensi 75 mL/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek yetmezliği olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 mL/dakika olan hastalardaki ile aynı olması beklenmektedir.
Tedavinin başlangıcını takiben böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her ZORONİC dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli; eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa tedavi durdurulmalıdır.
Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
- Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (< 1
.4 mg/dL), >0.5 mg/dL yükselme
- Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (> 1
.4 mg/dL), > 1.0 mg/dL yükselme
Klinik çalışmalarda kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm
4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
ZORONİC tedavisine tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.
Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Pediyatrik popülasyon:
Zoledronik asidin pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Hastalar, ZORONİC uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.
ZORONİC tedavisine başlandıktan sonra, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.
ZORONİC ile tedavi edilen hastalar zoledronik asit içeren başka bir ilaçla eşzamanlı olarak tedavi edilmemelidir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar ZORONİC ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.
Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.
Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul zoledronik asit siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infuzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infuzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.
Zoledronik asit dahil bisfosfonatların böbrek fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri; ayrıca şiddetli böbrek yetmezliği (klinik çalışmalarda tanımlandığı üzere tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 (imol/l veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265 (imol/1 veya >3.0 mg/dl) olan hastalarda geniş kapsamlı klinik güvenlilik verilerinin bulunmaması ve başlangıçta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) olan hastalardaki farmakokinetik verilerin sınırlı olması nedeniyle; şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZORONİC kullanılması önerilmez.
Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene kemiğinde osteonekroz:
Zoledronik asit de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.
Kanser hastaları, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invaziv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planım yönlendirmelidir.
Kas iskelet ağrıları:
Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur.
Bu ilaç kategorisi zoledronik asiti de içermektedir. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.
Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda, zoledronik asit, klinikte görünür etkileşmeler meydana gelmeksizin yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlar, diüretikler, antibiyotikler ve analjezikler ile bir arada uygulanmıştır.
Zoledronik asit plazma proteinlerine in vitro belirgin bağlanma göstermez ve insan P450 enzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), ancak resmi boyutta klinik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.
Multipl miyelom hastalarında, zoledronik asit gibi intravenöz bifosfonatlar talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Zoledronik asidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
ZORONİC, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. ZORONİC, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur.
Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fızikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. ZORONİC, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/F ertilite
Zoledronik asit 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zoledronik asit ya da pamidronat 90 mg alan hastaların yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonların oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastaların yaklaşık %9’unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık %3’ünde seyrek artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.
Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık %20’sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastaların yaklaşık %3’ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.
Zoledronik asit intravenöz infüzyonunu takiben, bulantı (%5.8) ve kusma (%2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların %1 ’inden daha azında infüzyon yerinde nadiren kızarıklık veya şişme ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.
Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastaların %1.5’inde anoreksi bildirilmiştir.
Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%1’den az).
Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %1’inde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.
Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporlar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği verilere göre, zoledronik asit 4 mg alan hastaların %5.2’sinde buna karşılık plasebo alanların %4.2’sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.
Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonları, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyonörotik ödem.
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfiizyon.
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Başağnsı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat alma bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor.
Göz hastalıkları
Yaygın: Konjonktivit
Yaygın olamayan: Bulanık görme
Çok seyrek: Üveit, episklerit
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon Seyrek: Bradikardi.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi
Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağrı Yaygın olmayan: Kas krampları.
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı.
Araştırmalar:
Çok yaygın: Hipofosfatemi
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi Seyrek: Hiperkalemi, hipernatremi.
Zoledronik asit ile gözlemlenmemiş olsa da, diğer bifosfonatlar, asetilsalisilik aside duyarlı astım hastalarında bronkokonstriksiyon ile ilişkilendirilmişlerdir.
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fıbrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96’smda) ve %1.9 (3852 hastanın 75’inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51’inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22’sinde)’dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fıbrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.
Pazarlama sonrası deneyim:
Zoledronik asidin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir.
Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve karışık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklarının güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere (seyrek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür ve kanser hastalarıyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatları yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumları (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.
Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyimi sınırlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.